Ирод умирал от ужасного, мучительного физического недуга. Флавий злорадно живописует в подробностях страдания Ирода. Ноги распухли и гноились, в гениталиях завелись черви, ноги и низ живота наполнились водянистой прозрачной жидкостью. Врач по профессии, писатель Антон Павлович Чехов делал попытки выяснить причину смерти Ирода: «К описанию болезни Ирода близко подходит также аденская язва, не известная в Европе и наблюдаемая только в жарком поясе, преимущественно в Кохин-Хипе и на островах и берегах Красного моря. Она… развивается чаще всего на нижних конечностях после самых незначительных повреждений кожи. Обыкновенно при этой болезни страдают кожа и подкожная клетчатка, но в злокачественных случаях, которые нередки, язвенный процесс распространяется в ширину и глубину, разрушая мускулы, сухожилия и даже кости; человек как бы гниет при жизни и в конце концов умирает от гноекровия». У современных медиков много предположений относительно диагноза: рак кишечника, диабет, цирроз печени или артериосклероз. В 2002 году на медицинской конференции по историческим случаям клинической патологии в Балтиморе было высказано предположение, что Ирод страдал от почечной болезни, осложненной гангреной Фурнье, к которым присоединился тяжелый диабет в последней стадии. В медицинской литературе описано не более 500 случаев гангрены Фурнье. Заболевание возникает под воздействием стафилококка, стрептококка или кишечной палочки, вызывающих стремительную гибель клеток, в результате чего ткани чернеют. Флавий пишет, что в отмирающих тканях даже завелись черви, хотя, по мнению современных медиков, за червей вполне могли принять остатки кожи. Болезнь также могла распространиться на гениталии из брюшной полости, стать следствием инфицирования как осложнения гонореи. Кроме того, зуд, который не давал покоя правителю, мог привести к прямому занесению инфекции в половые органы. Врачи повезли его на горячие серные источники у северо-восточной оконечности Мертвого моря. Но и они не помогали; когда врачи погружали его в ванну с горячим маслом, он терял сознание. Так что оставалось только везти его обратно в Иерихон.
Ирод чувствовал, что дни его сочтены. Он дал различные указания сестре Саломее и ее мужу. Приказал немедленно выдать всем солдатам наградные, чтобы после его смерти они следовали его приказам. Затем велел немедленно явиться к нему всем знатным иудеям со всех концов страны. Прибывших загоняли на ипподром. В рассказах об Ироде говорится, что он хотел убить их после того, как умрет, чтобы повергнуть всю страну в глубокий траур. Но кто знает, что он собирался делать с этими людьми на самом деле? Ирод отдавал приказы в полубреду, он, как всякий тиран, распоряжался человеческими жизнями по привычке. Никто казнен не был.
Прибыли посланники, которые принесли письмо из Рима. Август признал справедливость выдвинутых против Антипатра обвинений. Император предоставил Ироду самому решать судьбу сына. Рабыню Акмею, сочинявшую по поручению Антипатра фальшивые письма, казнили.
Незадолго до смерти Ирод чистил яблоко и попытался заколоться ножом, нож едва успели выбить из его рук. Крики Ирода услышал в темнице Антипатр, который стал уговаривать тюремщика выпустить его. Тюремщик не только его не выпустил, но поспешил к Ироду с доносом. Ирод из последних сил крикнул, чтобы немедленно послали телохранителей с приказом убить Антипатра. Приказ был выполнен; Антипатра без почестей похоронили в Гиркании. Август говорил: «Я бы предпочел быть у Ирода свиньей, чем его сыном». Имелось в виду то, что свинье, по крайней мере, не грозила смерть от рук верующего еврея.
Ирод в последние часы жизни снова пишет завещание: отпрыски самаритянки Малфаке по-прежнему на переднем плане, но один из них, Антипа II, бывший главным наследником по третьему завещанию, передвинулся на ступеньку вниз, чтобы стать тетрархом Галилеи и Переи, тогда как старший брат, восемнадцатилетний Архелай II, оказался выше его. Ирод поделил царство между тремя сыновьями: Архелаю он оставил власть в Иудее и трон царя, Антипу передал в управление Галилею и Заиорданье, Филипп унаследовал Башан и его окрестности. Завещание о престолонаследии признавалось действительным только после подтверждения его Августом. Психическая болезнь Ирода в последние годы его правления сказалась на всех сферах жизни государства. Ирод больше не мог рационально мыслить, так что все его соображения относительно назначения наследников не поддавались объяснению.