Молодой Инка собрал армию и первые месяцы своего правления посвятил тому, чтобы, при помощи контингента испанцев, отбросить войско из Кито на север. Сам город Кито, остававшийся в руках одного из полководцев Ашауальпы, Румипьяви, вскоре не устоит перед штурмом испанского отряда, коему значительную поддержку оказывают уроженцы Томебамбы, каньяри.
Цель Манко — при помощи европейцев установить свою власть над империей и положить конец династическому кризису, начавшемуся со смертью Уайна Капака. Но официальный акт признания испанцами Куско своим городом (март 1534 г.), разграбление храмов столицы (май того же года), а затем и королевских гробниц, прибытие в Империю все более и более многочисленных испанских отрядов и оскорбления, нанесенные представителям аристократии, вскоре дали Манко и его окружению понять, сколь неверно они оценили ситуацию. То, что им казалось обычным вмешательством небольшой группы чужеземцев во внутренний конфликт, теперь приняло характер вторжения. Отношения между правителем и его испанскими союзниками ухудшились настолько, что последние дважды брали его в заложники, чтобы потребовать от него выкуп. В апреле 1536 года, воспользовавшись тем, что часть захватчиков находится в Чили и в Лиме, Манко мобилизовал свою армию и напал на Куско, где расквартированы всего 190 испанцев. За этим мятежом следуют другие по всей стране, и Манко идет на штурм Лимы, которую испанцы двумя годами ранее превратили в свою столицу. Но осада этого прибрежного поселения успеха не приносит, так как Писарро получил подкрепление от союзнических племен — уайлъя, уанка и каньяри, — а также от обитателей Лимы и центрального побережья, с касиков которых представители Инки решили вдруг востребовать многие годы не платившиеся в казну подати. Манко не удалось вернуться и в Куско, так как христиане получили военную помощь от индейцев каньяри и чачапойя, тогда как по истечении годичной осады войска Манко, прокормить которые он больше не мог, перешли на сторону противника. Неудача при осаде Куско (1537 г.) знаменует собой настоящий конец Инкской империи.
Обращение Манко Инки к своим капитанам во время его первого пленения испанцами в 1535 г. (согласно его сыну Титу Куси, 1570 г.)
Братья мои, друзья мои. Когда-то я вас собрал, как сегодня, чтобы вы познакомились с новыми людьми, прибывшими в наши края, бородачами, которые сейчас в этом городе. Так как они сказали мне, что они — виракочи, на которых они и походили своими одеждами, я приказал всем вам прислуживать им и уважать их, как меня самого, и выплатить им подать из того, что есть в ваших землях, полагая, что они — люди признательные, присланные сюда тем, кто, по их словам, был «Тикки-Виракоча», то есть Богом-Создателем. Сейчас я осознаю, что все пошло не так, как я ожидал. Знайте же, братья мои, что эти люди, как они отчетливо показали с тех пор, как появились в моем королевстве, являются сыновьями не Виракочи, но дьявола, так как с тех пор, как они здесь, они действовали и действуют против меня, как оные, что вы и можете видеть собственными глазами. Если вы действительно меня любите, думаю, вы не можете не чувствовать огромную боль и печаль, глядя на меня, вашего короля, закованного в цепи, но явно не заслуживающего такого обращения, — и все это лишь потому, что я впустил в мое королевство подобных людей, за что должен был бы сам себе отрубить голову. Жизнью вашей заклинаю, если вы хотите видеть меня довольным, соберите в своем кругу как можно быстрее побольше серебра и золота, раз уж эти люди любят их так страстно, чтобы я мог избежать этого унижения и выйти из этой тюрьмы, в которой вы собственными глазами видите меня таким подавленным и удрученным.
Манко и несколько сотен инков нашли прибежище в горах Вилькабамбы, к северу от Куско, лесистом регионе с множеством отвесных крутых склонов. Однако там находились несколько небольших поселений, таких как Вилькабамба, Виткос, Пампаконас и Рангалья. Манко располагал лишь несколькими тысячами воинов-горцев и не мог поднять против испанцев остальное население страны, заметно уставшее за годы войн и эпидемий. В итоге в Вилькабамбе инки пытались организовать некое неподвластное чужестранцам пространство, сочетая переговоры с колониальной властью с нападениями на испанцев, проезжающих по дороге, что соединяла Куско с Лимой. Но не вся инкская элита высказалась за новое восстание. Некоторые предлагали принять условия новых хозяев страны, дабы сохранить хоть толику богатств и власти. Для других же присутствие чужаков даже являлось возможностью занять позиции, о которых прежде они не могли и мечтать. Именно таков был случай Паулью, выбранного испанцами в качестве преемника его сводного брата Манко, тогда как претендовать на престол в обычных условиях Паулью не смог бы, так как мать его принадлежала к верхушке завоеванного племени, уайлья. Под властью испанцев Паулью изображал верховного правителя инков до своей смерти в 1549 году.