Основными противниками на пути «продвижения цивилизации» на Северных и Центральных Равнинах, через которые пролегали пути к Западному побережью, стали племена сиу, шайенов и арапахо.
Отношения с американцами постепенно накалялись и в итоге привели к войне, которая с временными перемириями продолжалась до конца 1870-х гг. Для сиу было очень сложно сохранять продолжительный мир с кем-либо из соседних племен или белыми американцами – они были слишком многочисленны, воинственны, разбросаны на огромной территории и управлялись разными людьми. Сиу были слишком сильным народом, чтобы спокойно смотреть, как гибнут от болезней соплеменники, дети голодают, а белые поселенцы захватывают их земли. Дениг еще в 1855 г. предсказал, что сиу несомненно станут нападать на караваны, грабить и убивать переселенцев, пока правительство не примет меры «к их полному уничтожению». Он с сожалением отмечал, что обстоятельства складываются таким образом, что избежать такого развития событий просто невозможно.
Вакантаишни, хункпапа-сиу
В XIX в. арапахо состояли из двух ветвей – южной и северной, но деление это скорее географическое. Окончательно закрепилось оно с помещением их в разные резервации. Северные арапахо считались материнским племенем и хранили священные племенные талисманы. Северные арапахо разбивали лагеря у предгорий около истока р. Северный Платт, тогда как южные продолжали уходить вниз к р. Арканзас. Берландье писал о южных арапахо в 1828 г., что «их очень боятся жители Эль-Пасо-дель-Рио-дель-Норте и всего приграничного района (мексиканского – Авт.) штата Коауила, куда они совершают постоянные набеги и рейды». Их постоянными врагами до заточения в резервации были шошоны, юты и пауни. По мнению полковника Хосе Франсиско Руиса в 1828 г. арапахо были самым коварным народом юга из тех племен, которые он знал. По его словам, даже их друзья не доверяли им. Но уже к середине века об арапахо сообщали, как о народе храбром, но менее воинственном, чем их союзники сиу, шайены, команчи и кайова.
До начала массовой эмиграции на Дальний Запад (совр. штаты Орегон, Невада, Калифорния), отношения сиу, шайенов и арапахо с белыми людьми складывались вполне миролюбиво, хотя иногда мелкие группы путешественников подвергались нападениям с их стороны. Первый договор с правительством США они подписали в 1815 г. у Портаж-де-Су, и он был подтвержден договором от 22 июня 1825 г. у форта Лукаут, штат Южная Дакота.