Елизавета Петровна, высоко ценя ум и образованность Панина, в июне 1760 года назначает его обер-гофмейстером великого князя. Холостяк Панин искренне привязался, а потом и полюбил смышленого, доверчивого мальчика, лишенного родительской любви и отзывчивого на ласку. В свою очередь, впечатлительный, чуткий Павел сохранил на всю жизнь любовь и благодарность к наставнику, который был предан ему и принимал участие в его нелегкой судьбе, хотя и сыграл в ней роковую роль. Нет, ни дурных принципов, ни дурных наклонностей Павел не вынес из панинского гнезда. Но он вынес оттуда нечто более гибельное: свои политические воззрения и свое отношение к матери. Сделай Панин из своего воспитанника ловкого придворного льстеца, тихоню себе на уме, умеющего скрывать свои мысли и исподтишка составлять заговоры - судьба Павла была бы иная. Возможно, она была бы лучше.
С 1763 года, почти 20 лет, Н. И. Панин стоял у руля внешней политики России - самой яркой страницы этого царствования. Вот как изобразил он, знаток политической истории Европы, международное положение России со времени Петра I до Екатерины II: "Международная улица России по-прежнему оставалась тесна, ограниченная шведскими и польскими тревогами да турецко-татарскими опасностями: Швеция помышляла об отмщении и находилась недалеко от Петербурга, Польша стояла на Днепре. Ни одного русского корабля не было на Черном море, по северному побережью его господствовали турки и татары, отнимая у России южную степь и грозя ей разбойничьими набегами". Прошло 34 года царствования Екатерины, и "Польши не существовало. Южная степь превратилась в Новороссийскую, Крым стал русской областью. Между Днепром и Днестром не осталось и пяди турецкой земли... Черное море стало Русским".
Безбородко, самый видный дипломат после Панина, имел все основания сказать молодым коллегам: "Не знаю, как будет при вас, а при нас ни одна пушка в Европе без позволения нашего выпалить не смела".
Создатель Северного союза, в который кроме России входили Англия, Пруссия, Швеция, Дания, Панин сумел изменить традиционный курс внешней политики России, когда ее союзниками были то Австрия, то Франция. Во время войны с Англией северо-американских колоний за независимость их поддерживала Франция; в ответ "владычица морей" объявила блокаду ее портов. Панин предупредил, что торговые суда России и ее союзников, охраняемые военными кораблями, будут заходить в порты Франции, и "поверг ее противницу в немалое смущение". Англия была вынуждена уступить. Политика Панина, получившая название "вооруженный нейтралитет", принесла ему признательность и уважение всей Европы. "Правила его при управлении политическими делами состояли главнейше в том, чтобы: 1) Государство сохраняло свое истинное достоинство, без предосуждения других. 2) Что великая империя, какова Россия, не имеет нужды притворствовать и что одно чистосердечие должно быть основанием поведения ее министерства. В твердом сохранении сего правила графом Паниным все чужестранные кабинеты были так уверены, что одно слово его равнялось со всеми священнейшими обязательствами заключенного трактата... Все рескрипты к военачальникам и к министрам, все сообщения и отзывы к Дворам чужестранным примышляемы были им самим".
Д. И. Фонвизин: "Муж истинного разума и честности превыше нравов сего века! Твои отечеству заслуги не могут быть забвенны... Титло честного человека дано было ему гласом целой нации. Ум его был чистым и проницание глубокое. Он знал человека и знал людей. Искусство его привлекать к себе сердца людские было неизреченное... В обществе был прелюбезен. Разговор его был почти всегда весел; шутки приятны, образны и без всякой желчи. Доброта сердца его была беспримерная; к несчастьям сострадателен, гонимым заступник, к требующим совета искренен. Сердце его никогда мщения не знало. Самые неприятели его всегда устыжаемы были кротким и ласковым его взором. Бескорыстие было в нем соразмерно щедрости..."
Один из современников, отмечая удивительное обаяние Панина, писал о нем: "Он был с большими достоинствами, и что его более всего отличало какая-то благородностъ во всех его поступках и в обращении ко всему внимательность, так что его нельзя было не любить и не почитать: он как будто к себе притягивал".
Панин стал единственным из подданных Екатерины II, кто не только добился независимого положения, но и возглавил оппозицию, как негласный опекун ее сына, до конца отстаивавший его интересы. Панин не только не забыл торжественных обещаний Екатерины править от имени сына до его совершеннолетия, но и не позволял ей делать вид, что таких обещаний не было. Сила Панина - в его близости к Павлу и в том влиянии, какое он оказывал на наследника. Охранять жизнь Великого князя - вот в чем совершенно справедливо полагал он свою первейшую обязанность.