В 57 г. до н.э. после непродолжительной междоусобной войны со своим братом Митридатом – царем Парфии стал Ород II, который назван также Гиродом (Hyrodes) на парфянских монетах и в работах некоторых античных историков, например у Плутарха в «Сравнительном жизнеописании», в книге «Антоний» (гл. 33,37). Столицей Парфии при Ороде II стал небольшой городок Ктесифон (Тизбон, Мадаин), находившийся на восточном берегу Тигра, неподалеку от Селевкии. В период его царствования резко обострились отношения с Римом, причем не по его вине. В 55 г. до н.э. римский полководец Красс, уязвленный тем, что его слава не может соперничать со славой Цезаря и Помпея, решил нарушить мирные соглашения с Парфией. Он собрался напасть на великого соседа и расширить империю на восток, подобно Александру Македонскому. В ноябре 55 г. до н.э. он вышел со своей армией из Рима. Весной 54 г. до н.э. он взял под свой контроль легионы, размещенные в Сирии. Его армия составляла примерно 7 легионов – более 40 000 человек. Для ее содержания он ограбил сокровищницу иудейского храма Соломона в Иерусалиме, чем в очередной раз вызвал возмущение и ненависть среди иудеев. Весной 53 г. царь Парфии Ород (Гирод) потребовал объяснения у Красса относительно похода, а на заявление, что ответ будет дан в Селевкии, приказал передать, что «прежде вырастут волосы» на пальме, показанной послам, чем Красс увидит Селевкию. Победное продвижение легионов Красса была остановлено 5 мая 53 г. до н.э. в битве при Каррах. Карры – это нынешний городок Харран, неподалеку от Эдессы. В ту пору он являлся частью парфянской провинции Осроена. Парфяне провели блестящую операцию и разгромили врага. Даже И. В. Сталин особо подчеркивал значение этой войны в развитии военного искусства. «…Хорошо организованное контрнаступление, – писал он, – является очень интересным видом наступления… Еще старые парфяне знали о таком контрнаступлении, когда они завлекли римского полководца Красса и его войска в глубь своей страны, а потом ударили в контрнаступление и загубили их».
Поверженные легионы Красса решили отступить к границам Армении. Неподалеку от горного массива Синнака они были окружены парфянским полководцем Суреной и окончательно разбиты. Более 20 тысяч римлян погибли, 10 тысяч оказались в плену. Спасшиеся от парфян бегством, римские солдаты, по словам Плутарха, уверяли, что «будто от преследующих парфян убежать невозможно, в бегстве же они неуловимы, будто их диковинные стрелы невидимы в полете и раньше, чем заметит стрелок, пронзают насквозь все, что ни попадется на пути, а вооружение закованного в латы всадника такой работы, что все пробивает, а само выдерживает всякий удар». Мечтавший о величии Красс был убит. Его голову и правую руку Сурена привез на пир царя Орода и царя Армении Артавазда, праздновавших помолвку своих детей. Посланец прибыл в то время, когда весь двор смотрел трагедию Еврипида «Вакханки». История сохранила полный драматизма рассказ, повествующий об этом. Актёр Ясон из Тралл, исполнявший роль Агавы, подхватил голову Красса и показал её вместо головы растерзанного менадами Пенфея, произнеся при этом, как и следовало по ходу действия, слова трагедии: «Мы приносим с гор рога оленя, только что убитого на нашей счастливой охоте».
Иудеи, ободренные победой Парфии, и уставшие от бесчинств римлян, попытались поднять несколько мятежей, которые были быстро подавлены римлянами.
Парфяне не сумели воспользоваться своей блестящей победой. Вторжение в Сирию началось только в 51 г. до Р. X., когда римляне уже оправились от поражения. Это был масштабный рейд конницы во главе с царевичем Пакором. Вторжение было остановлено войсками под командованием Марка Тулия Цицерона и будущего убийцы Цезаря Гая Кассия, одного из немногих оставшихся в живых полководцев Красса. Они отбросили парфян от Антиохии. Прорваться в Каппадокию парфянам также не удалось. Парфяне отступили за Евфрат. Через несколько лет Гай Юлий Цезарь стал планировать очередное вторжение в Парфию, но его убийство приостановило эту затею. В период боевых действий между войсками приверженцев Гая Юлия Цезаря и армией Гая Кассия парфяне выступили на стороне последнего. Они послали отряд, который участвовал в сражении при Филиппах (в Македонии) против Октавиана и Антония в 42 до н.э.