В конце 1950-х гг. Хомейни стал аятоллой — религиозным деятелем высшего ранга. С 1962 г. его отношения с властью особенно обострились. В октябре он выступил против шахского законопроекта, разрешавшего представителям других религий, «неверным», избираться в органы государственной власти. При этом избранный мог принять присягу на любой священной книге, а не только на Коране. Хомейни направил шаху и правительству ноты протеста и опубликовал специальное послание всем верующим. Он заявил: «Вы намерены лишить Коран его официального статуса и… открыть путь врагам, предающим ислам и Иран». Для него самого и его последователей происшедшее являлось святотатством. Кумское духовенство объявило законопроект противоречащим духу и букве иранской конституции и основным принципам шариата. Сразу же закрылись базары и большинство предприятий. Шах дрогнул, но не сдался. В январе 1963 г., обвинив Хомейни в невежестве и мракобесии, он повелел провести в Тегеране «парад эмансипированных женщин», так называемую «белую революцию», предусматривавшую предоставление избирательных прав женщинам, проведение аграрной реформы, а затем дополненную рядом других, не менее кардинальных преобразований буржуазного типа. Но оппозиция во главе с Хомейни упредила шаха волной демонстраций и забастовок. Шах отступил. Однако Хомейни тут же выступил с прямым призывом к свержению шахского режима вооруженным путем.
Аятолла становился слишком опасен. Его дважды арестовывали, чтобы заставить молчать, но тщетно. Расправу предотвратило решение высшего духовенства возвести его в ранг «великого аятоллы», который носили менее десяти шиитских религиозных деятелей и который обеспечивал свободу от юрисдикции шахского режима. Кроме того, новый духовный сан давал Хомейни возможность претендовать на роль руководителя шиитской общины Ирана. Вскоре произошло новое столкновение с властью: Хомейни публично осудил мошенничество на парламентских выборах. Это привело к 8-месячному домашнему аресту. Затем последовало новое выступление аятоллы — на сей раз против предоставления американским военным статуса дипломатической неприкосновенности. Чаша терпения шаха переполнилась, и он пошел на крайние меры. 4 ноября 1964 г. в дом Хомейни ворвались десантники, которые отвезли его в столичный аэропорт, а оттуда на транспортном самолете ВВС Ирана — в Анкару. Спустя 11 месяцев аятолла получил разрешение перебраться в Ирак. Здесь он читал лекции в религиозном учебном заведении и продолжал разработку своей концепции «подлинного толкования» ислама и роли исламского лидера. Много внимания Хомейни уделял разработке нового, «исламского правления». Учитывая это, власти Ирана добились от Ирака лишения Хомейни вида на жительство, и он вынужден был переселиться во Францию.
Все 14 лет, проведенные в изгнании, Хомейни руководил исламской революцией в Иране. Вокруг него на общей идейной платформе объединились десятки миллионов людей из самых разных социальных слоев. Выдвинутый им лозунг «справедливого исламского строя» привлекал всеобъемлющим характером, благодаря чему каждый мог видеть в нем воплощение собственных представлений об обществе равенства и справедливости. Им было написано более 20 книг по исламской теологии, большинство которых посвящено критике шахского режима за деспотизм и разрушение исламской культуры. К 1978 г. Хомейни превратился из бесплотного символа революции в ее реального вождя и молчаливо согласился на то, чтобы его именовали имамом. Это был беспрецедентный случай в истории иранского шиизма.
В августе 1978 г. Хомейни издал фетву (воззвание) о свержении шаха. Безуспешно испробовав различные средства борьбы с революцией, Пехлеви разрешил аятолле вернуться на родину, но тот отказался сделать это, пока шах остается у власти. Магнитофонные кассеты с записью посланий Хомейни постоянно поступали в Иран и прокручивались в тысячах мечетей и на бесчисленных городских базарах. 16 января 1979 г. под давлением коммунистов, либералов и шиитов шах вынужден был бежать.