В 1496 г. скульптор переехал в Рим, где на него сильнейшее впечатление произвели античные памятники. Их пластика научила его приемам художественного обобщения, оказав тем самым немалое влияние на творческую манеру.
Художнику, оторванному от цеха, пришлось самостоятельно искать сильных покровителей и богатых заказчиков, иначе его творческая деятельность была бы обречена. Мрамор для статуй и перевозка материала стоили слишком дорого, чтобы можно было идти на риск, не имея твердых заказов. В Риме такими покровителями для Микеланджело стали кардинал Риарио, покупавший скульптору мрамор, и банкир Якопо Галли, который всячески помогал художнику. Последний, владевший знаменитой коллекцией антиков, приобрел у Микеланджело не дошедшие до нас статуи Аполлона и Купидона, а также созданную в Риме статую Вакха — наименее самостоятельное из произведений скульптора. К работам первого римского периода относится и «Пьета». В ней автор с необычайным искусством объединил две перекрещивающиеся фигуры — Марию и мертвого Христа, которого она держит на коленях, — в одну неразрывную группу. Поверхность мрамора была настолько тщательно отполирована, что приобрела «какой-то драгоценный характер». «Пьета», предназначенная для украшения капеллы, стала образцом безупречного мастерства молодого Микеланджело и одним из самых оригинальных и совершенных его творений.
Первые пять лет XVI в., которые Микеланджело провел во Флоренции, стали для него временем особого творческого подъема. В эти годы он создал статую библейского героя Давида, которая была призвана символизировать свободу республики. Автор изобразил своего героя обнаженным, придавая наготе тот этический смысл, каким она обладала в античной скульптуре. Его Давид, уверенный и в то же время как бы сомневающийся, готовый к действию и одновременно расслабленный, юный, но с мощным телосложением, вошел в историю как новый тип мужской красоты. А в статуе Мадонны, украсившей алтарь церкви Нотр-Дам в Брюгге, скульптору удалось достичь той особой компактности композиции, которая «всегда была предметом зависти у современных ему художников». Здесь он шел вслед за прославленным живописцем Леонардо да Винчи, который был гениальным мастером композиции. Микеланджело, являясь полной противоположностью Леонардо по своим политическим убеждениям и художественным пристрастиям, все же не избежал благотворного влияния этого художника, о чем свидетельствуют его произведения флорентийского периода, в том числе два мраморных тондо (круглых рельефа).
К этим годам относятся и самые ранние из дошедших до нас живописных творений мастера. Первое из них — знаменитая «Мадонна Дони», выполненная на рубеже 1503–1504 гг. В этом удивительном произведении Микеланджело реализовал свое понимание живописи, которое сформулировал однажды, отвечая на вопрос гуманиста Варки: «Я говорю, что живопись, как мне кажется, считается лучше тогда, когда она больше склоняется к рельефу, и что рельеф считается лучше, когда он больше склоняется к живописи. И потому мне всегда казалось, что скульптура — светоч живописи и что между ними та же разница, что между солнцем и луной».
С 1505 г. началась борьба Микеланджело с папой Юлием II, который вначале поручил мастеру выполнение своей гробницы, а затем отказался от своего решения. В осуществлении этого проекта, который должен был превзойти своими размерами и богатством все гробницы мира, Микеланджело видел широкие творческие возможности. Но замыслы художника, которые он пытался осуществить в течение многих лет, так и не реализовались в полной мере. Целый год он потратил на титаническую работу над бронзовой статуей, которая должна была увенчать этот монумент. Но чуть ли не сразу после окончания она была переплавлена на пушки. С невероятными трудностями гробница была завершена лишь в 1545 г., но то, что она представляет собой, — бесконечно далеко от первоначального проекта автора. Это был один из тех редких случаев, когда Микеланджело вышел из борьбы не победителем, а побежденным.