В 1546 году Нотрдама приглашают возглавить борьбу с эпидемией в прованском городе Экс. Здесь, умело используя свое оригинальное профилактическое средство вместе с антисептическими отварами и настойками трав, опытный врач смог одержать убедительную победу над чумой. Главной причиной успеха было, конечно, то, что Нотрдаму удалось предвосхитить санитарные и профилактические мероприятия более поздних времен. Окрыленный успехом врач применил свои методы для борьбы с эпидемией холеры и опять одержал убедительную победу. За победу над эпидемией чумы муниципалитет Экса наградил Мишеля Нотрдама пожизненной пенсией.
Однако судьба жестоко посмеялась над самим врачом: его семья заразилась от сырой воды из грязной речки, заболела тифом, и спасти свою жену и двоих детей Нотрдам не смог. Горюя о потерянных близких, в 1537 году он опять пустился в странствие, которое продолжалось долгие годы. Документальных свидетельств об этом периоде жизни Мишеля Нотрдама не сохранилось. Известно лишь, что именно тогда, во время своей 10-летней Одиссеи, он попробовал составлять свои первые гороскопы и пророчества, за что сразу попал на заметку инквизиции.
В 1547 году Нотрдам осел в небольшом городе Салоне между Авиньоном и Марселем. Там он женился на вдове Анне Пуссар, и у них родилось шестеро детей – сыновья Сезар, Андре и Карл и дочери Мадлен, Диана и Анна. Его слава как врача, прорицателя и астролога росла, как и благосостояние, так как к нему все чаще обращались самые знатные и богатые люди провинции.
Верхний этаж своего дома в Салоне он превратил в лабораторию с волшебными зеркалами, астролябиями, жаровней и треножником, изготовленным по образу и подобию священного треножника в храме Аполлона в Дельфах. Приблизительно в это время он взял себе латинский псевдоним прорицателя – Нострадамус, решив посвятить дальнейшую жизнь развитию неожиданно проявившихся у него пророческих способностей. Новый маг, творящий оккультные каббалистические обряды, опять попадает в поле зрения инквизиции.
В 1550 году после долгих просьб и покаяний перед трибуналом инквизиции Нострадамус получил церковное разрешение опубликовать альманах, содержавший 24 пророческих четверостишия-катрена. Критики Нострадамуса ядовито замечают, что его пророчества были настолько расплывчаты и абстрактны, что даже весьма пристрастная инквизиция не могла предъявить астрологу какое-либо обвинение. Однако, несмотря на то что постоянные астрологические ссылки и туманные двусмысленные фразы делали катрены затрудненными для толкования, такие альманахи издавались ежегодно вплоть до 1566 года, когда прорицатель умер, и пользовались небывалой популярностью. К отдельной книге, содержащей знаменитые центурии – сборники катренов, он приступил в 1554 году, и спустя где-то год были опубликованы первые четыре части, каждая по 100 катренов. Последняя, 10-я часть «Предвидений магистра Нострадамуса» увидела свет в 1558 году.
После небывалого успеха первого издания центурий в 1555 году Нострадамуса приглашают в Париж ко двору Генриха II и Екатерины Медичи. Поездка, которую Нострадамус предпринимает вместе со своим сыном Сезаром, длилась около месяца. В Париже Нострадамус был принят герцогом Энном Монморанси, королевой Екатериной Медичи и королем Генрихом II: его осыпали милостями и подарками. По просьбе королевы-матери Иоанны Наваррской Нострадамус обследовал состояние здоровья коронованного подростка Анри Бурбона, предсказав, что он станет королем Франции и Наварры. Так оно и случилось: Анри Бурбон стал Генрихом IV, королем Франции.
Считается, что в одном из последних катренов Нострадамус предсказал собственную смерть. Легенда гласит, что вечером 16 июля 1566 года он сказал своему помощнику и будущему биографу Жаку Шавиньи, пожелавшему ему доброй ночи: «Завтра на рассвете меня уже не будет в живых». Это было его последнее предсказание, и оно исполнилось: Нострадамус скончался на рассвете 17 июля 1566 года – врача, мистика и пророка нашли бездыханным на полу кабинета. Нострадамус умер от разрыва сердца на 63-м году жизни.
В соответствии с завещанием Нострадамуса похоронили на кладбище францисканского монастыря; на надгробии написано: «Здесь покоится прах Мишеля Нострадамуса, единственного из смертных, волей небес удостоенного милости записать своим почти божественным пером события грядущих лет».
Однако после ухода из жизни знаменитого врача и астролога его биография не закончилась. Началась гораздо более загадочная и полная драматизма посмертная биография автора «Центурий». Деятели французской революции XVIII века насмехались над мистическими предсказаниями Нострадамуса. В 1791 году гвардейцы-мятежники разрушили гробницу прорицателя, находившуюся в часовне францисканского монастыря, и разбросали его кости. Один из них дошел до того, что пил вино из черепа Нострадамуса. Однако верные почитатели предсказателя спасли его мощи и перенесли их в церковь Святого Лаврентия в городе Салоне, где они пребывают и поныне.