Самоходную артиллерийскую установку представляла собой и следующая модификация—Sd.Kfz.251/22 (mittlerer Schtitzenpanzerwagen mit 7,5 cm Рак 40). Противотанковая 75-мм пушка Рак 40/1 устанавливалась за штатным щитом в передней части кузова на лафете, идентичном применяемому в бронеавтомобиле Sd.Kfz.234/4 Puma. Углы горизонтального наведения—20° влево и 18° вправо, вертикального—от-3°до+48°. Боекомплект—22 выстрела. Расчет пушки состоял из 4 человек: командира, наводчика и двух заряжающих. С декабря 1944 года до конца войны изготовлено 268 таких машин. Танковая дивизия «образца 45» должна была иметь девять Sd.Kfz.251/22 в противотанковом дивизионе, три—в разведывательном батальоне и шесть—в танковых подразделениях. Впрочем, войсковая эксплуатация вскоре показала, что машина перегружена, из-за этого частым явлением были поломки переднего моста. Последняя модификация—Sd.Kfz.251/23 (mittlerer Schutzenpanzerwagen mit 2 cm KwK 38)—бронетранспортер с 20-мм автоматической пушкой и пулеметом MG 42 в башне типа Hangelaffete 38, такой же, как у бронеавтомобилей Sd.Kfz.234/1. Углы вертикального наведения колебались в пределах от -10° до +85°. В боекомплект пушки входило 100 выстрелов, пулемета— 2010 патронов. Машина оснащалась радиостанцией Fu 12. Экипаж состоял из 4 человек. Серийный выпуск модификации Sd.Kfz.251/23 начался в декабре 1944 года.
Весной 1939 года первые (по-видимому, еще предсерийные) бронетранспортеры Sd.Kfz.251 /1 Ausf.A поступили в 1-ю танковую дивизию, дислоцированную в Веймаре. Ими оснастили одну мотопехотную роту в стрелковом полку. До начала Второй мировой войны было изготовлено только 68 бронетранспортеров. Они получили свое боевое крещение в ходе Польской кампании.
В мае 1940 года Вермахт располагал уже 338 бронетранспортерами различных модификаций. Больше всего их имелось в составе 1-й стрелковой бригады (I.Schutzen Brigade) 1-й танковой дивизии. Во время боев во Франции немцы потеряли 17 машин.
Наиболее же массово бронетранспортеры Sd.Kfz.251 всех модификаций использовались на советско-германском фронте. Укомплектованность ими танковых и моторизованных частей была разной. Скажем, в начале операции «Барбаросса» превалирующее количество машин этого типа находилось на вооружении 1-й танковой дивизии, где первые батальоны 1-го и 113-го стрелковых полков (Schutzen Regiment)—так официально до 1943 года именовалась мотопехота Вермахта—имели Sd.Kfz.251. В 14-й же, 16-й и 19-й танковых дивизиях бронетранспортеров не было вообще. Такое положение сохранялось вплоть до конца войны как из-за все увеличивавшегося числа танковых и моторизованных соединений, так и по причине все возраставших потерь.
Танковая дивизия «образца 45» должна была иметь 90 бронетранспортеров различных типов: 30 — Sd. Kfz.251/1,24—Sd.Kfz.251/3, шесть огнеметных Sd.Kfz.251/6, 12 — зенитных Sd.Kfz.251/21 и 18 противотанковых Sd.Kfz.251/22. Однако осуществить этот план немцам не удалось. Бронетранспортеры Sd.Kfz.251 использовались Вермахтом, войсками СС и Люфтваффе на всех фронтах до последних дней войны—на 1 марта 1945 года их насчитывалось 6540 единиц. Незначительное число этих машин получили союзники Германии — Румыния и Венгрия. Трофейные Sd.Kfz.251 (часто с перевооружением) применялись как союзниками, так и Красной Армией.
После Второй мировой войны одной из стран, активно использовавшей трофейную немецкую бронетехнику, была Чехословакия. Это объясняется тем, что многие образцы германских боевых машин строились на чешских заводах. В течение нескольких послевоенных лет на вооружении чехословацкой армии состояли танки Pz.IV, САУ Hetzer и бронетранспортеры Sd.Kfz.251. По мере поступления бронетанковой техники из СССР немецкие танки и САУ списывались. Иначе обстояло дело с бронетранспортерами—их производство в СССР в конце 1940-х годов было невелико, и на экспорт они не поставлялись. Поэтому в Чехословакии и было принято решение развернуть серийный выпуск немецкого бронетранспортера Sd.Kfz.251/1 Ausf.D, при этом кардинально его модернизировав.