В отсутствии «Enterprise» и «Hornet»» задействовался на юге Тихого океана, выполняя атаки острова Шортленд 5 октября 1942г. и обеспечивая отдаленный эскорт конвоя на Гуадалканал через четыре дня. Это происходило как раз в те дни, когда японцы готовили доставку крупного подкрепление своим силам на острове Их два тяжелых авианосца. «Shokaku» и «Zuikaku». объединенные с легким «Zuiho». обеспечивали дальний эскорт десантного конвоя, в то время как переоборудованный из торгового судна «Juno»* выполнял задачи ближнего сопровождения. Это соединение подходило к Гуадалканалу 26 октября 1942г. с востока «Hornet»» вместе с недавно отремонтированным «Enterprise» вошел в те же воды с юго-востока. Курсы противников пересекались, потому каждый час их движения приближал неизбежное боевое столкновение, известное как сражение у Санта-Крус
26 октября 1942г авианосец «Hornet»» поднял свои самолеты для атаки японского конвоя, проходившего примерно в 100, милях от места нахождения авианосца.
Японские самолеты поиска обнаружили «Hornet» в 0730 на расстоянии около 185 миль. Разведчики SBD нашли корабли адмирала Нагумо двадцатью минутами позже. Американцы первыми добились поражения вражеских авианосцев, когда один из разведывательных самолетов попал 500 фунтовой бомбой в полетную палубу «Zufto». Это единственное попадание не остановило японцев от ответного удара двумя большими волнами самолетов. Но прежде, чем первые из них достигли американских кораблей, американские авианосцы начали поднимать свою ударную авиацию Таким образом, обе стороны наносили встречный удар одновременно По капризу судьбы в момент атаки «Enterprise» неожиданно оказался скрыт небольшим дождевым шквалом от первой волны японских самолетов. Таким образом, «Hornet» оказался основной целью для японских атак. В атаке по американским данным участвовало 38 бомбардировщиков и 20 торпедоносцев Часть самолетов была сбита зенитной артиллерией, но оставшимся удалось поразить Звиа- • носец. который в'ШЮ получил 2 торпедных попадания и 2 прямых попадания авиабомбами В результате этого поражения корабль получил крен 9-10° и на нем возникло несколько пожаров. Авианосец потерял ход и был взят на буксир крейсером. Пожары на корабле удалось потушить, и команда приступила к ликвидации последствий повреждений Тем временем, американские самолеты сумели поразить «Shokaku» 3-6 бомбами (различные источники в этой цифре противоречат друг другу), опустошая его ангарную палубу. Полетная палуба авианосца была разрушена, скорость упала до 24 узлов. Но корабль остался на плаву и главное - не горел. Самолеты второй волны японских бомбардировщиков все же обнаружили «Enterprise» и попали в корабль двумя бомбами Через 3 часа «Hornet» подвергся новой атаке японскими бомбардировщиками (летевшими на высоте 5000 м). во время которой в корабль попала еще 1 авиабомба. Наконец, в 16:50 на авианосец была произведена третья атака, в результате которой корабль получил еще 1 прямое попадание авиабомбы и одно торпедное попадание. Кроме того, в течение дня в корабль врезались 2 японских самолета-смертника Таким образом, в общей сложности «Hornet» был поврежден 3 торпедами, 4 прямыми попаданиями авиабомб и 2 самолетами «камикадзе». но тем не менее оставался на плаву, хотя полностью вышел из строя. (Относительно «камикадзе» вопрос остается спорным - японские пилоты часто направляли свои подбитые машины во вражеские корабли, хотя это и не означало, что все они вылетали на задание как летчики-смертники).
К 16:00 экипаж «Hornet» потратил уже пять часов на ликвидацию повреждений, восстанавливая обводной паропровод вокруг затопленного машинного отделения, и когда корабль был уже готов дать ход, последовала новая атака японцев (самолеты с авианоссца «Junyo»). приведшая к очередному попаданию единственной торпеды., во второе машинное отделение.
Этот удар определил дальнейшую судьбу корабля, так как теперь было уже невозможно дать ход собственными машинами. к тому же прекратилась работа насосов, удерживавших затопление отсеков под контролем.
Поврежденный третьей торпедой «Hornet» окончательно лишился хода.
В 18:40 обреченный авианосец был оставлен своей командой, снятой эскортными кораблями. В общей сумме во время атак и тушения пожаров погибло около 130 человек экипажа.