Но эйфория длилась недолго — по окончании войны и чумы на Англию обрушилась еще одна, третья, катастрофа. В воскресенье 2 сентября 1666 года в два часа утра загорелся дом пекаря Томаса Фарринора, и в Лондоне начался Большой пожар. Что бы ни было причиной, лавка Фарринора запылала в считанные минуты, а поскольку после долгого жаркого лета в Лондоне было особенно сухо да еще и дул восточный ветер, пожар распространялся стремительно. Тесно прижавшиеся друг к другу деревянные дома и трактиры, а также солома, устилавшая их дворы, представляли собой прекрасный горючий материал. Пылающие головешки взлетали в воздух, катились по мостовой, и скоро в огне был уже весь город. Лондонцы к таким вещам привыкли — пожар входил в обиход жизни, и поэтому прежде не обращали внимания на попытки короля упорядочить ситуацию. За полгода до этого Карл обратился к городским властям, предупреждая их об опасности, которую таили узкие улочки. Отцам города было дано высочайшее соизволение сносить некоторые дома, но ничего так и не было сделано. Считалось, что хватает обычных мер предосторожности, и теперь, когда на замощенных улицах появились водяные насосы, лорд-мэр, обозленный, что его вытащили из постели, взирал на огонь и презрительно бурчал, что тут достаточно «женщине пописать». Вскоре огонь достиг Темз-стрит, а далее всепожирающее пламя перекинулось на Фиш-стрит-Хилл, Ломбард-стрит и достигло здания Королевской биржи. Языки огня все слизывали на своем пути, пролегавшем в сторону Лондонского моста, где треть прилепившихся к нему ветхих строений успела сгореть еще до того, как удалось остановить распространение пожара на юг. Вскоре вышел из строя самый большой насос, и Джону Ивлину оставалось лишь с ужасом наблюдать, как пламя пожирает «церкви, общественные места, биржу, больницы, памятники, скульптуры, хищно перекидываясь со здания на здание, с улицы на улицу». А городские власти по-прежнему не принимали каких-либо чрезвычайных мер. В принципе следовало бы, создавая пустое пространство, срочно сносить дома, тогда огню просто нечем было бы поживиться. Но мэр и Городская корпорация знали, что в этом случае бремя расходов на восстановление жилья ляжет на них и лишь король может освободить их от этой ответственности. Через некоторое время, когда начал заниматься рассвет, согласие короля было получено, но огонь уже распространялся на запад, в сторону ратуши и собора Св. Павла, превращая все на своем пути в груду булыжников.
Сам король вел себя с образцовым хладнокровием и решительностью. Он распорядился доставить себя на королевском баркасе из Уайтхолла в Квинхит, чтобы лично оценить масштабы катастрофы. Убедившись, что, кроме него, с ситуацией справиться некому, Карл с риском для жизни принялся убеждать людей сносить дома. При Тайном Совете был сформирован специальный комитет во главе с герцогом Йоркским. Комитет распорядился установить пожарные посты и выплатить пособия тем, кто будет на них дежурить. Карл послал отряд личной гвардии на помощь спасателям, разбирающим завалы на Флит-стрит, где сгорели деревянные верфи. Из соседних графств были вызваны на борьбу с неутихающим пожаром специально подготовленные отряды. Меж тем из огненного ада валили толпы обезумевших от ужаса людей, захватывая с собой все, что можно унести в руках. Многие устремлялись на открытые места, в район Мерфилдз и Спайталфилдз, где был разбит палаточный городок и десятки тысяч измученных людей валялись на земле, «как стадо животных». Им выдавали галеты, и, как выяснилось, совершенно несъедобные.
Огонь бушевал по-прежнему. Полыхала Чип-стрит. От огромных конюшен осталась лишь куча золы. Пламя поглотило церковь Св. Марии, расплавившиеся колокола рухнули на землю. Воздух раскалился настолько, что случались вещи ужасные и совершенно непредвиденные. По городу катились гигантские огненные шары, сея повсюду разор, поглощая воздух, создавая вакуум столь значительный, что рушились, словно под напором неведомой силы, шпили и древние стены. Казалось, наступил Судный день и на землю обрушился гнев Божий — в наказание, как кое-кто повторял, за грехи двора. Что может сделать в такой ситуации человек? Но король продолжал показывать пример мужества. С лицом, почерневшим от сажи, в одежде, пропитавшейся потом и влагой, он разъезжал по столице, превратившейся в руины. С плеча у него свисала сумка с сотней гиней, которыми он поощрял не сдающихся в борьбе с всесильным противником. При необходимости Карл соскакивал с лошади и вставал, по словам одного свидетеля, «как простой рабочий» в цепочку, по которой передавались ведра с водой. Велено было молиться и соблюдать пост, но никакие призывы к небесам не могли остановить огонь, добравшийся до собора Св. Павла и набросившийся с новой яростью на балки и перекрытия. Через некоторые время крыша рухнула, и расплавленный свинец хлынул в сторону Лайдгейт-Хилл.