F-15E в той кампании был одним из основных ударных самолетов союзников. По сравнению с F-16C машина несла значительно более внушительную боевую нагрузку, имела несколько больший радиус действия в ударном варианте (порядка 1100-1200 км за счет конформных баков) и могла нести крупногабаритные боеприпасы, в частности, проникающие КАБ GBU-28 калибром 2100 кг, используемые, в основном, для разрушения сильноукрепленных сооружений (в частности, укрытий для авиационной техники). «Страйк Игл» явился и единственным в ВВС США носителем тактической крылатой ракеты AGM-130, а также управляемой авиабомбы GBU-15. Самолеты этого типа широко привлекали для подавления средств ПВО югославов, используя для этого противорадиолокационные ракеты AGM-88 HARM. Однако эффективность этого оружия оказалась наделе весьма сомнительной. Как заявил один из высокопоставленных представителей МО США спустя несколько лет после окончания войны на Балканах, «мы выпустили в Косово 800 ракет HARM стоимостью 200-300 тыс. USD каждая, а поразили при этом только одну зенитную ракетную установку».
Официальная информация о потерях F-15E (как со стороны НАТО, так и со стороны сербов) отсутствует. Однако из трех сбитых и двух поврежденных самолетов типа F-15, возможно, есть и F-15E. После трагедии 11 сентября 2001 г. американские истребители, в т.ч. F-15 из состава ВВС и Национальной гвардии, приступили к патрулированию воздушного пространства США. Не прошло и месяца, как Штаты двинулись в «крестовый поход» против мирового терроризма, «осиным гнездом» которого назначили управляемый одиозным режимом талибов Афганистан. До начала боевых действий не удалось добиться разрешения на размещение тактической авиации в окружавших эту страну мусульманских государствах, и казалось, что операция «Несокрушимая свобода» пройдет без участия F-15. Однако 17 октября было официально объявлено о первой миссии «Страйк Иглов» в этой кампании. Действовали они, скорее всего, с британской авиабазы в Бахрене, для чего потребовалось пройти по весьма протяженному маршруту, огибавшему воздушное пространство Ирана. В дальнейшем сообщения об участии немногочисленных групп F-15E в налетах на Афганистан стали повторяться. 21 ноября, когда операция находилась уже в завершающей фазе, Узбекистан допустил на свою территорию боевую авиацию США. На аэродром в районе города Карши, откуда в свое время по Афганистану работали советские Су-24, молниеносно были переброшены F-15E из базирующегося в Великобритании 48- го авиакрыла.
F-15C и F-15E активно использовали в антииракской кампании 2003 г. Первые обеспечивали противовоздушную оборону союзников на театре военных действий, а вторые работали в составе ударной группировки тактической авиации. Иракская авиация на этот раз проявила полную пассивность (был зарегистрирован лишь один пролет разведчика МиГ-25РБ), и каких-либо успехов истребители не добились: их действия ограничивались рутинным воздушным патрулированием совместно с самолетами ДРЛО Е-3. А вот «Страйк Иглы» воевали весьма активно. Они наносили удары с применением корректируемых бомб различных типов, в т. ч. JDAM, а также разовых кассет, снаряженных противотанковыми и противопехотными суббоеприпасами (последние, предназначенные для действий по площадным целям, вызывали большие жертвы среди мирного населения). Хотя ПВО Ирака оказывала сопротивление, F-15, в отличие от машин других типов, потерь не понесли.