В 1888 году ученый во время лабораторного эксперимента заразился туберкулезом и вместе с семьей отправился лечиться в Египет. В Африке ученый не только не излечился, но, напротив, к туберкулезу прибавился еще и диабет. Тем не менее, почувствовав себя лучше, Эрлих в 1890 году вернулся в Берлин. В течение некоторого времени он работал в собственной лаборатории, пока Кох не нашел для него должность сначала в Моабитской муниципальной больнице, а затем в Институте инфекционных заболеваний.
Здесь Эрлих продолжал исследования в области иммунологии. Он установил, что антитела у млекопитающих могут передаваться с материнским молоком, а это создает пассивный иммунитет для потомства.
Благодаря своей веселости и скромности Эрлих легко приобретал друзей, но, будучи вместе с тем и неглупым человеком, он старался, чтобы в число этих друзей попадали иногда и влиятельные люди. В 1896 году он оказывается вдруг директором своей собственной лаборатории, носившей громкое название: «Прусский королевский сывороточный институт». Этот институт находился в Штеглице, близ Берлина, и состоял всего из двух комнат; в одной из них раньше помещалась пекарня, а в другой, поменьше, была конюшня.
«Причина всех наших неудач заключается в недостаточной точности работы, - говорил Эрлих, вспоминая, как один за другим лопались мыльные пузыри пастеровских вакцин и сывороток Беринга. - Обязательно должны быть какие-то математические законы, управляющие действием ядов, вакцин и сывороток».
Он использовал свои знания в области химии для стандартизации механизмов действия токсинов, антитоксинов и сывороток.
В 1899 году Институт разработки и контроля сывороток был расширен и переведен во Франкфурт-на-Майне. В это время Эрлих опубликовал свои окончательные выводы по применению теории боковых цепей в иммунологии. Следуя направлениям, которые он развил в труде по кислородной потребности организмов, ученый подчеркивал, что антитела могут вырабатываться не только в результате прямых химических взаимодействий между токсинами (или другими антигенами) и клетками. Поскольку антитела похожи на некоторые питательные вещества, они могут реагировать с рецепторами, расположенными на поверхности клеток. В результате клетки начинают усиленно вырабатывать такие рецепторы, взаимодействующие в крови с токсинами. Следовательно, в роли антител могут выступать рецепторы клеток, с которыми взаимодействуют антигены.
Теория боковых цепей оказала большое влияние на развитие науки, хотя лишь немногие ученые согласились с ней полностью. Важнейшее достижение Эрлиха состояло в том, что он представил взаимодействие между клетками, антителами и антигенами как химические реакции.
В 1908 году Эрлиху совместно с Мечниковым была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за работу по теории иммунитета».
В нобелевской лекции ученый выразил уверенность в том, что ученые начали «понимать механизм действия терапевтических веществ…». «Я надеюсь также, - отметил он далее, - что, если эти направления будут систематически развиваться, вскоре нам станет легче, чем до сих пор, разрабатывать рациональные пути синтеза лекарств».
Как пишет П. де Крайф: «Все свои знания и идеи Пауль Эрлих черпал из книг. Вся его жизнь протекала среди научной литературы; он выписывал химические журналы на всех известных ему языках и несколько - на неизвестных. Его лаборатория настолько была завалена книгами, что, когда входил посетитель и Эрлих говорил ему: "Садитесь, прошу вас!", то садиться было некуда. Из всех карманов его пиджака - если только он не забывал его надеть - торчали журналы, а приносившая ему утром кофе горничная спотыкалась и падала на невероятные горы книг, наполнявших его спальню. Из-за своей страсти к книгам и дорогим сигарам Эрлих всегда был в нужде».
В 1901 году он прочитал об исследованиях Альфонса Лаверана, и с этого, собственно, начались его восьмилетние поиски «магической пули». Лаверан, как известно, открыл микроб малярии, а в последнее время упорно работал над трипаносомами. Впрыскивая мышам этих хвостатых дьяволов, вызывающих у лошадей так называемую болезнь Кадера с поражением всей задней части тела, Лаверан нашел, что трипаносомы убивают мышей в ста случаях из ста. Затем он впрыскивал под кожу зараженным мышам мышьяк и наблюдал от этого некоторое улучшение, но в конце концов ни одна из мышей окончательно не поправилась.
В 1902 году Пауль Эрлих приступил к делу. Ему удалось внедрить в практику лечение одного вида малярии метиленовой синькой. Затем он начал уничтожать трипаносом, испытывая для этого очень ядовитые трипановые краски. Попутно он установил, что микроорганизмы довольно быстро приспосабливаются к химическому оружию, направляемому против них, и становятся к нему устойчивыми; это делало его надежды менее реальными.