«В Мессине, - вспоминал он позднее, - совершился перелом в моей научной жизни. До того зоолог, я сразу сделался патологом». Открытие, круто изменившее ход его жизни, было связано с наблюдениями за личинками морской звезды. Наблюдая за этими прозрачными животными, Мечников заметил, как подвижные клетки окружают и поглощают чужеродные тела, подобно тому, как это происходит при воспалительной реакции у людей. Если чужеродное тело было достаточно мало, блуждающие клетки, которые он назвал фагоцитами, могли полностью поглотить пришельца.
Лейкоциты человека и подвижные фагоциты морской звезды эмбриологически гомологичны, т.к. происходят из мезодермы. Отсюда Мечников сделал вывод, что лейкоциты, подобно фагоцитам, в действительности выполняют защитную или санитарную функцию. Далее он продемонстрировал деятельность фагоцитов у водяных блох. «Согласно этой гипотезе, - писал впоследствии Мечников, - болезнь должна рассматриваться как борьба между патогенными агентами - поступившими извне микробами - и фагоцитами самого организма. Излечение будет означать победу фагоцитов, а воспалительная реакция будет признаком их действия, достаточного для предотвращения атаки микробов». Однако идеи Мечникова в течение ряда лет не воспринимались научной общественностью.
В 1886 году Мечников вернулся в Одессу, чтобы возглавить вновь организованный Бактериологический институт, где он изучал действие фагоцитов собак, кроликов и обезьян на микробы, вызывающие рожистое воспаление и возвратный тиф. Его сотрудники работали также над вакцинами против холеры кур и сибирской язвы. Преследуемый жаждущими сенсаций газетчиками и местными врачами, упрекавшими Мечникова в отсутствии у него медицинского образования, он вторично покидает Россию в 1887 году.
Встреча с Луи Пастером в Париже привела к тому, что великий французский ученый предложил Мечникову заведовать новой лабораторией в Пастеровском институте. Мечников переехал в столицу Франции, где жил на улице Дюто, поблизости от своей лаборатории. Он был постоянно занят вопросами улучшения и расширения работы Пастеровского института, популяризации его научных трудов. 28 лет работал Мечников в институте, продолжая исследовать фагоциты.
Ученый впервые указал на значение фагоцитов при воспалении, на то, что явление фагоцитоза наблюдается во всей лестнице животного царства и что у высших животных оно присуще специальным клеткам - лейкоцитам. Сравнительно-биологический метод позволил Мечникову правильно понять причины воспалений.
«Воспаление, - писал ученый, - появляется только в животном царстве и медленно развивается, начиная с существ, имеющих мезодерму. Вначале оно ничем не отличается от простого внутриклеточного пищеварения посредством подвижных мезодермических фагоцитов. Так, у губок пищеварительная и воспалительная функция еще соединены вместе. Но вслед за окончательным отделением энтодермы от мезодермы обе эти функции разделяются. Энтодерма функционирует исключительно как орган пищеварения, а мезодерма исполняет роль защиты против вредных деятелей, по возможности переваривая их. Мезодермические фагоциты сохраняют свойство внутриклеточного пищеварения и проявляют его, сливаясь в плазмодии, или просто соединяются, образуя капсулы вокруг паразитов и других посторонних тел. Фагоцитарная реакция обнаруживается всеми мезодермическими фагоцитами. Ими бывают главным образом клетки соединительной ткани, перитонеальные элементы и клетки перивисцеральной жидкости или крови. Во всех случаях фагоциты борются с нападающим, захватывая его и переваривая».
Исследования по воспалению послужили основой, на которой Мечников создал позже свою знаменитую целлюлярную теорию иммунитета. Результаты почти двадцатилетних исследований по иммунитету Мечников представил в докладе в 1900 году на 13-м Международном медицинском конгрессе к Париже. В своем труде ученый привел исключительно много убедительных данных о соответствии, имеющемся между интенсивностью фагоцитарной реакции и степенью невосприимчивости организма к инфекции.
На богатейшем материале Мечников показал, что болезни имеются у растений и у животных на всех ступенях эволюционной лестницы и что у них имеется также врожденная или естественно приобретенная невосприимчивость, так как без последней не могло бы существовать большинство животных и растений.
Много лет подряд Мечников проводил лето на даче в Севре, а с 1903 года перебрался туда на постоянное жительство. Илье Ильичу исполнилось тогда пятьдесят семь лет. Чем старше становился он, тем более жизнеутверждающим и радостным становилось его мироощущение.
Это мироощущение не могли испортить даже противники его теории, считавшие, что центральную роль в уничтожении «пришельцев» играют определенные вещества крови, а не содержащиеся в крови лейкоциты. Мечников, признавая существование антител и антитоксинов, описанных Эмилем фон Берингом, энергично защищал свою фагоцитарную теорию. Вместе с коллегами он изучал также сифилис, холеру и другие инфекционные заболевания.