Во время визита гитлеровского министра Франка в Рим (сентябрь 1936 года) были намечены общие контуры целей Италии и Германии. 23 октября Чиано и германский министр иностранных дел фон Нейрат подписали в Берлине протокол, который определил итало-германское сотрудничество по широкому спектру вопросов. Политический союз двух фашистских государств, названный «осью Рим – Берлин», стал реальностью. Чиано с триумфом докладывал Муссолини о результатах своей первой ответственной миссии: Германия официально признала захват Италией Эфиопии. Еще более важное значение имел строго секретный протокол о «новом статусе» Европы, определявший Средиземное море сферой интересов Италии.
В марте 1938 года гитлеровская Германия осуществила аншлюс Австрии, через год вошла в Чехословакию. Чиано удалось убедить Муссолини принять план реванша: в качестве компенсации за Австрию Италия должна была захватить Албанию. Он придавал аннексии Албании огромное значение, считая, что это усилит позиции итальянского фашизма.
В апреле 1939 года итальянская армия заняла Албанию.
22 мая 1939 года министр иностранных дел Германии Риббентроп и Чиано подписали военно-политической союз («стальной» пакт), который приблизил Вторую мировую войну. Согласно договору стороны обязывались в случае начала одной из них военных действий немедленно выступить на ее стороне. Впервые в дипломатической практике XX века не был даже формально обусловлен оборонительный характер союза. Пакт был откровенно агрессивным.
В связи с военной и экономической неподготовленностью к войне, разногласиями с германским союзником по вопросам военной стратегии, нажимом западных держав на Италию фашистское руководство уклонилось от вступления в войну, объявив себя впервые в дипломатической практике «невоюющим союзником» Германии. Гитлер не без оснований значительную часть вины за это приписывал интригам Чиано.
Однако под влиянием гитлеровских успехов на Западе Италия все-таки вступила 11 июня 1940 года во Вторую мировую войну. Никто из представителей правящих групп страны не выразил протеста. Союз с Германией постепенно поставил Италию практически в полную зависимость от рейха. Лишь после того как обрисовалась неотвратимость краха гитлеровской Германии, представители консервативного течения итальянского фашизма начали борьбу за власть, надеясь, сбросив Муссолини, добиться приемлемого соглашения с Англией и США. Главными действующими лицами в фашистской оппозиции были председатель палаты депутатов Д. Гранди, министр образования Дж. Боттаи, ветеран фашистского движения Л. Федерцони и Г. Чиано.
Итальянский министр иностранных дел не скрывал своих антигерманских настроений и пессимизма относительно будущего Муссолини. Вместе с тем оппозиция в правящих кругах не имела определенного плана, действовала разобщенно и ограничивалась сплетнями и бранью по адресу Муссолини.
5 февраля 1943 года Муссолини произвел «большую чистку» государственного аппарата. Были уволены почти все министры. Наибольший шум наделало удаление Чиано, назначенного послом при Ватикане.
Весной 1943 года волна збастовок прокатилась по Италии, а 10 июля последовала высадка англо-американских войск в Сицилии. Медлить больше было нельзя, и оппозиционеры развернули подготовку к перевороту. Утром 20 июля Гранди сообщил секретарю фашистской партии К. Скорца о намерении поставить на повестку дня заседания большого фашистского совета вопрос о доверии Муссолини.
25 июля на заседании совета Чиано выступил после Гранди и Польверелли. Он избегал прямых нападок на Муссолини и ограничился критикой союза с Германией, доказывая необходимость разрыва отношений с ней. Когда началось голосование за резолюцию Гранди, он поддержал ее, подписав тем самым собственный смертный приговор.
После военно-монархического переворота 25 июля 1943 года Чиано был уверен, что он будет включен в состав группировки, которая возглавит страну и приведет ее к союзу с западными державами. Но он просчитался. Король Виктор-Эммануил поспешил отдалиться от политических деятелей, сотрудничавших в фашистском правительстве. Он назначил главой правительства маршала Бадольо, уволенного в декабре 1940 года с поста начальника генерального штаба за неудачи в агрессии против Греции.
Чиано обратился с просьбой к начальнику генерального штаба Амброзио помочь ему и семье в получении заграничных паспортов для выезда в Испанию. Дни шли, а паспортов все не было. Тем временем приступила к работе правительственная комиссия по расследованию коррупции в фашистском аппарате. Одним из первых Чиано был обвинен в финансовых злоупотреблениях на посту министра иностранных дел. Пока шло расследование, был разработан план бегства Чиано в Германию.