«Мельмот» содержит эпизоды, которые и в наши дни способны потрясать воображение. Роман начинается сценой у смертного одра: старый скряга умирает от страха, вызванного посетившим его видением, которое связалось в его воображении с прочитанным манускриптом и фамильным портретом, висящим в темном чулане его старинного особняка в графстве Уиклоу. Он посылает в Дублин за своим племянником Джоном, студентом Тринити-колледжа, и по прибытии тот замечает множество загадочных вещей, в том числе жуткий блеск в глазах висящего в чулане портрета и чью-то фигуру, дважды промелькнувшую в дверях и странным образом напомнившую ему изображенного на портрете. Атмосфера страха окутывает дом Мельмотов, один из предков которых, «Дж. Мельмот, рожд. 1646», изображен на портрете, причем умирающий скупец утверждает, что этот человек еще жив, хотя действие происходит незадолго до 1800 года. Наконец скряга умирает, и теперь, согласно его завещанию, племянник должен уничтожить портрет и манускрипт, хранящийся в указанном ящике стола. Из рукописи Джон узнает о том, как в конце семнадцатого века ее автор, англичанин Стэнтон, встретил в Испании своего соотечественника, личность довольно одиозную, который признался ему в совершенном преступлении: он убил взглядом священника, собиравшегося предать его суду как человека, исполненного демонического зла. Позже, уже в Лондоне, после еще одной встречи с этим человеком, Стэнтона сажают в сумасшедший дом, где его посещает незнакомец с поразительно ярким блеском в глазах, причем появление его предваряется звуками небесной музыки. Мельмот-скиталец — а это он и есть — сулит пленнику свободу, если тот возьмет на себя его сделку с дьяволом, однако Стэнтон, подобно всем остальным, к кому обращался Мельмот, не поддается искушению. Пытаясь уговорить его, Мельмот расписывает ему все «прелести» жизни в сумасшедшем доме, и это становится одним из самых ярких мест в романе. Наконец Стэнтона выпускают на волю, и он посвящает остаток жизни поискам Мельмота, в ходе которых узнает о местонахождении его родового имения и семьи. Семье он оставляет рукопись — ту самую, уже порядком потрепанную рукопись, которую читает Джон. Исполняя волю дяди, Джон уничтожает и рукопись, и портрет, но во сне ему является чудовищный предок, который оставляет у него на запястье след в виде кровоподтека.
Вскоре юноша привечает у себя в доме потерпевшего кораблекрушение испанца по имени Алонсо де Монкада, который избежал насильственного пострига в монахи и преследования инквизиции. Монкада прошел через страшные испытания (страницы, где описываются его страдания в камере пыток и злоключения в подземельях, через которые он однажды пытался бежать, являются классикой жанра), однако нашел в себе мужество отказать Мельмоту-скитальцу, явившемуся к нему в тюрьму в тяжелейший для него час. Скрываясь после побега в доме одного еврея, он обнаруживает там рукопись, повествующую о прежних похождениях Мельмота, в том числе и о его сватовстве к юной Иммели, девушке из Вест-Индии, позднее восстановленной в своем праве наследства в Испании под именем донны Исидоры, и об их богопротивном бракосочетании, совершенном в полночь у тела мертвого анахорета в разрушенной часовне заброшенного и избегаемого людьми монастыря. Рассказ Монкады занимает большую часть четырехтомного романа Мэтьюрина, и эта диспропорция считается одним из главных композиционных просчетов.
Беседа Джона и Монкады прерывается появлением самого Мельмота-скитальца. В глазах его уже нет того блеска, и немощь одолевает тело. Срок договора истек, и Скиталец вернулся домой спустя полтора столетия, чтобы взглянуть в лицо смерти. Взяв слово с присутствующих не входить ночью в его комнату, какие бы звуки оттуда ни доносились, он в одиночестве ожидает конца. Юный Джон и Монкада слышат жуткие крики, но даже не пробуют вмешаться. Лишь под утро, когда воцаряется тишина, они заходят в комнату и обнаруживают, что она пуста. За задней дверью дома на глинистой почве видны отпечатки следов, ведущих к нависшему над морем утесу. На самом краю обрыва заметен широкий след, указывающий на то, что по земле волочили какое-то тяжелое тело. За выступ скалы зацепился шейный платок Скитальца, но сам он бесследно сгинул навеки.