Среди первых заметных работ актера в кино можно выделить роли скрипача Трухачевского в «Крейцеровой сонате» (1911 г.), адмирала Корнилова в «Обороне Севастополя» (1911 г.), Черта в «Ночи перед Рождеством» (1913 г.), колдуна в «Страшной мести» (1913 г.), гусара и кухарки Мавруши в «Домике в Коломне» (1913 г.) и др. Но его подлинный экранный успех начался с фильма «Жизнь в смерти» (1914 г.), после которого Мозжухина долгие годы будут величать не иначе, как «королем мелодрамы». Артист действительно нередко играл романтических героев, охваченных бурей страстей (поэт в «Нищей», прокурор в одноименном фильме, пастор в «Сатане ликующем» и др.), но в каждой из этих ролей он стремился к подлинному драматизму. Он жил на экране жизнью своих героев и плакал настоящими слезами. Его красивое, выразительное лицо с большими светлыми глазами, орлиным профилем, трагическим изломом черных бровей словно самой природой было предназначено для того, чтобы без слов, одним только взглядом и мимикой передавать любые движения души, эмоциональное состояние персонажа.
Но залогом успеха актера были не только его привлекательная внешность и природный талант. Он, как никто другой в дореволюционном русском кинематографе, сумел овладеть художественным языком зарождающегося киноискусства. А. А. Ханжонков, на студии которого актер снимался в течение шести лет, в связи с этим вспоминал: «Мозжухин настойчиво изучал все тайны киносъемки, медленно, начиная с маленьких выходных ролей, завоевывая себе все больший и больший успех. В 1915 г. уже каждая картина с участием Мозжухина являлась украшением программы. Он сам к этому времени был опытным и блестящим киноартистом».
Мозжухин сумел досконально изучить «азбуку и грамматику» кинематографической игры, применяя один из важнейших законов кинокамеры — укрупнение эмоций. В марте 1918 г. он писал в «Киногазете»: «Стоит актеру загореться во время съемки — и он каждым своим мускулом, вопросом или жалобой одних глаз, каждой морщинкой, заметной из далекого угла кинотеатра, откроет с полотна публике свою душу… У кино нет языка, но есть лицо — настоящее дорогое зеркало души. Главный творческий принцип игры основан на внутренней экспрессии, на гипнозе партнера, на паузе, на волнующих намеках и психологических недомолвках».
Руководствуясь этим принципом, Мозжухин создает лучшие свои работы в дореволюционном кинематографе — роль Германна в «Пиковой даме» (1916 г.) и князя Касатского в «Отце Сергии» (1918 г.). В последней работе мастерство актера достигает подлинной вершины. Сам он писал о ней: «Эта роль позволила мне создать весьма волнующую композицию, состоявшую из трех последовательных ступеней: сначала молодой офицер, занимающий блестящее положение в свете, затем монах, страданием побеждающий страсть, и, наконец, обломок, истерзанный скорбью старик — отец Сергий». Такое перевоплощение было под силу только великому мастеру. Ни одна последующая киноинтерпретация этого произведения Л. Толстого уже в звуковом кино так и не смогла превзойти игру Мозжухина и замечательную режиссерскую работу Я. Протозанова.
С приходом революции кинофабрика И. Ермольева, на которой снимался в то время актер, переехала в Крым. Но в условиях гражданской войны «делать кино» было чрезвычайно трудно и небезопасно, да и спрос на кинопродукцию резко снизился. В 1920 г. студия Ермольева решила уехать из России. «Одним утром, — писал в своей книге Иван Мозжухин, — мы сели на пароход, отчаливший в неизвестном направлении. Все равно куда ехать, лишь бы покинуть этот ад… В последние дни, проведенные в Ялте, мы узнали, что такое настоящий голод. Ничего нельзя было достать… Наше бегство из Крыма было чревато множеством перипетий… Нам пришлось спрятать свои деньги в каблуки башмаков. Мы боялись, что нас узнают, арестуют, обыщут, посадят в тюрьму. Но каким-то чудом нам удалось предприятие, казалось, обреченное на провал».
Отъезд киностудии в действительности был не столь драматичным, как его описывал актер. Ее багаж не ограничивался золотом, спрятанным в каблуках, и родной землей, которую эмигранты уносили на своих подошвах. Они сумели вывезти из Ялты десяток фильмов, в том числе «Отца Сергия», который с успехом шел потом во Франции, и незавершенную ленту «Горестное приключение», сценарий которой был написан Мозжухиным. Работа над фильмом была закончена в маленькой русской студии «Альбатрос», организованной в предместье Парижа — Монтрей. Вскоре, благодаря таланту Мозжухина и режиссерским находкам Я. Протозанова и А. Волкова, эта студия не только получит мировую известность, но и окажет существенное влияние на становление французского авангарда, на киноимпрессионизм 20-х годов, став школой мастерства для Луиса Бунюэля, Жана Ренуара, Рене Клера, Шарля Ванеля и др.