После двухлетней подготовки, в 1541 г. восточный флот Португалии начал крупную операцию на Красном море. Это был ответ на индийский поход Сулейман-паши аль-Хадима. Португальцы ставили целью полное уничтожение османского красноморского флота. Командовал португальской армадой в составе 72 кораблей сам губернатор Индии дон Эштеван да Гама – сын знаменитого мореплавателя.
11 февраля 1541 г. португальский флот появился на рейде Массауа. Сотня мушкетеров самовольно высадилась на побережье и решила идти на помощь эфиопскому патриарху. Брат губернатора Мануэл да Гама попытался их остановить, но был убит. Так с развернутыми знаменами, под звуки марша сотня мушкетеров двинулась в глубь континента и была немедленно уничтожена турецкими янычарами. Лишь двоим португальцам удалось спастись и вернуться к своим.
Эпизод этот несколько омрачил начало экспедиции, но дон Эштеван да Гама приказал продолжать поход. Первым делом он хотел уничтожить морские силы турок, и 22 февраля его флот подошел к Суакину. Чтобы получить лоцманов, способных провести флот в Суэц, дон Эштеван да Гама попытался завязать переговоры с властями Суакина, но получил отказ. Тогда он приказал атаковать город, и 8 марта был высажен десант. Небольшой гарнизон Суакина (всего 40 турок) и горожане бежали, а ворвавшиеся в город португальцы занялись грабежами, потом подожгли постройки и суда, стоявшие в гавани.
10 марта сыны Лузитании двинулись дальше. Не имея лоцманов, с большим трудом они пробирались между отмелями и рифами. Периодически португальцы останавливались для грабежа прибрежных городов. Так, 14–18 апреля они разграбили Кусейр, захватив там большой склад османского интендантства. 21–22 апреля разграбили Эт-Тур, расположенный на южной оконечности Синайского полуострова.
Наконец, 26 апреля дон Эштеван да Гама подошел к Суэцу, но турки уже отвели свои корабли под защиту береговых батарей. Португальцы не рискнули атаковать турок и 28 апреля повернули обратно.
В начале июня 1541 г. дон Эштеван да Гама опять подошел к Массауа, чтобы высадить для помощи негусу Клавдию специально сформированный экспедиционный корпус в 400 человек. Командовал корпусом младший брат губернатора Криштован да Гама. 7 июля десант был высажен, а на следующий день португальский флот взял курс на Аден.
9 июля корпус Криштована да Гама двинулся к Дыбароа. Тщательно избегая встреч с противником, крестоносцы шли вперед, не обращая внимания на преследование Ахмеда Граня и требования мусульман покинуть Африку. С наступлением зимы корпус укрылся в труднодоступном горном районе. Тогда Ахмед Грань обратился за помощью к туркам. Йеменский наместник выделил ему 900 янычар и две тысячи арабских всадников.
В середине декабря 1541 г. Криштован да Гама двинулся дальше и 4 апреля 1542 г. достиг Анасы, где соединился с войсками негуса. Сам Клавдий с главными силами еще не подошел, но Криштован да Гама все же решил, не дожидаясь, совместно с эфиопами из Анасы атаковать мусульман. Первое сражение окончилось вничью, а во втором португальцы нанесли сильное поражение афро-сомалийским ополчениям.
Начался сезон дождей, и противники временно прекратили боевые действия. Но после прибытия подкрепления из Йемена Ахмед Грань, не дожидаясь окончания сезона дождей, 28 августа 1542 г. напал на христианский лагерь в Анасе. Не выдержав натиска янычар, эфиопы обратились в бегство. Португальцы, поддавшись панике, бросились за ними, бросив своих раненых и убитых, всего около 200 человек. Поражение было полным. Криштован да Гама был ранен, взят в плен и казнен янычарами.
А тем временем дон Эштеван да Гама пытался установить с братом связь. Весной 1542 г. он направил в Красное море небольшую эскадру под командованием Энрике де Васконселлуша. Но турки не дали ему высадить десант в Массауа и Суакине, и эскадра была вынуждена вернуться в Индию.
После разгрома эфиопо-португальских войск Ахмед Грань отпустил основную часть янычар и йеменских всадников, оставив себе лишь 200 турок. Примерно столько же человек оставалось и у Клавдия после битвы при Анасе. Война в Эфиопии продолжалась. 22 февраля 1543 г. в битве у озера Тана Клавдий разбил афро-сомалийские войска. Ахмед Грань и 40 янычар погибли в этом бою. После этой победы Клавдий начал быстро возвращать себе одну провинцию за другой.
А португальцы тем временем решили начать переговоры с Портой. Они требовали признания своей гегемонии в Индийском океане. Видимо, по совету испанцев, искавших перемирия на Западном Средиземноморье, в 1544 г. португальцы отправили посольство в Константинополь.