Верховный совет мамлюков долго колебался в вопросе о войне с турками, что стало следствием тяжелого морального и политического положения Египта. В апреле 1515 г. султан Кансух аль-Гури начал готовиться к войне, 3 октября он объявил мобилизацию. Мамлюки, как и их противники османы, старались придать войне религиозный характер. Они обвиняли «царя Рума» в том, что он отступает от веры и старины – бреет бороду и носит кафтан и большую чалму вместо традиционной мусульманской одежды. Но, учитывая размах османофильства, подобные обвинения не могли вызвать у народа религиозного фанатизма. Народ и армия не видели оснований для конфликта и не желали воевать, а крестьяне даже отлынивали от мобилизации и всячески помогали османам.
В Сирии сложилась еще худшая ситуация. Там крестьяне не только саботировали мобилизацию, но и прямо выступали против мамлюков. Целые районы страны не повиновались властям. Вскоре после событий в Альбистане, 7 августа 1515 г., эмиры доложили султану Кансух аль-Гури, что в Сирии началось крестьянское восстание: «Владыка наш, победоносный султан, Халебская земля выскользнула из наших рук и перешла в руки сына Османа. Его имя читается там в хутбе; монета там чеканится с его именем». Из-за насилий и деспотизма наибов Халеба и другие районы встали на сторону османов.
В такой ситуации Кансух аль-Гури решил не начинать военных действий против турок. В мае 1516 г. он все же выступил в поход, но все еще надеялся кончить дело мирным путем. Османские дипломаты всячески подогревали эти надежды, чем полностью дезориентировали противника. Таким образом, Селим I до последнего момента имел возможность сам определить время и место для нанесения решающего удара. В самый канун турецкого наступления, в июле 1516 г. Кансух аль-Гури, ничего не подозревая, принимал очередное османское посольство, предлагавшее ему возобновить торговлю. И султан, уверенный, что удалось разрешить конфликт миром, даже приказал шафиитскому шейху уль-исламу выступить с проповедью о благодеяниях мира.
5 августа 1516 г. османская армия перешла границу. Кансух аль-Гури с 60-тысячной армией (в том числе 12–15 тыс. мамлюков) занял позицию к северу от Халеба (Алеппо) в одном дневном переходе от города. 24 августа на Дабикском поле (Меердж-Дабик) началось решающее сражение.
У мамлюков была сильная тяжелая кавалерия – лучшая на Ближнем Востоке. Однако ручного огнестрельного оружия и пушек у египтян было мало. Это и учитывал Селим. Пехоту и артиллерию он разместил так, чтобы они могли быстро укрыться за рядами связанных телег и древесными завалами, и оттуда обстреливать противника.
В начале боя мамлюки легко отбили атаку спахийской конницы, которая потеряла около 10 тысяч человек. Однако древесные завалы и цепи телег преградили мамлюкам путь и, попав под огонь янычар, они начали отступать.
Тут выяснилось, что лучшие мамлюки султана находились в резерве. Это вызвало взрыв возмущения среди египтян, и часть солдат отказалась сражаться. Весь правый фланг оставил свои позиции, а вслед за ними отошел и левый фланг. Тогда османы начали атаку, и мамлюки, чтобы избежать окружения, бросились в бегство. Их султан покончил с собой. Египетский историк XVI века Ибн Ийас Мухаммед писал о гибели Кансух аль-Гури: «Говорят, что, убедившись в поражении, он принял яд из перстня, который всегда был при нем, и, когда яд проник внутрь, он потерял сознание, упал с лошади и умер в одночасье».
Весть о победе османов послужила сигналом к восстанию в Халебе. Горожане перебили мамлюкский гарнизон и заперли городские ворота. Так же поступили и жители Айнтаба и других северных городов. Несколько эмиров, высших сановников, халиф Мутеваккиль и три египетских шейхуль-ислама, находившиеся при армии, сдались османам. Ханифитский же шейх уль-ислам бежал, но по дороге был ограблен бедуинами.
После грандиозного поражения часть мамлюков во главе с Хайрбеком в сентябре 1516 г. перешла на сторону османов, а остальные разбежались. Загнав коней и побросав оружия, оборванные или даже голые, они добрались до стен Дамаска. Но тут мамлюков ждало разочарование – в городе царило безвластие. Тогда мамлюки группами и в одиночку стали пробираться в Египет. Мамлюкский корпус полностью прекратил свое существование.
28 августа 1516 г. Селим I, приветствуемый горожанами, вступил в Халеб, а на следующий день в пятничной хутбе он был провозглашен «Служителем обоих священных городов» («Хадим аль-хурамейн»). Таким образом, он принял титул, который со времен Салах ад-Дина носили правители Египта, и утвердил себя в качестве духовного и светского главы мусульманского мира. По примеру мамлюков он стал именовать себя «султан ислама» или «падишах-и ислам».
Все население Сирии радостно приветствовало османские войска. Население Триполи, Сафеда и других городов Южной Сирии, Ливана и Палестины перебило мамлюкские гарнизоны, захватило крепости и свергло прежние власти. Крестьяне же начали настоящую охоту за уцелевшими мамлюками.