Два крупнейших изменения внешнего облика аэроплана коснулись носовой части фюзеляжа и воздушных винтов. Многосекционное остекление фонаря носовой части фюзеляжа было заменено беспереплетным. Новый нос получился более острым, чем на В-17Е. Лопасти воздушных винтов стали более широкими, а заодно изменили форму капотов двигателей. В- 17F стал первым вариантом «Крепости» с топливными баками во внешних консолях крыла. Эти баки получили прозвище «Токийские». С точки зрения летных характеристик модель B-17F стала лучшей в семействе «Летающих Крепостей». С «Токийскими баками» дальность полета возросла до 6700 км. Хотя «F» получился тяжелей своего предшественника В-17Е, но его максимальная скорость возросла за счет установки новых винтов и модернизированных двигателей Райт «Циклон» R-1820-97 мощностью по 1380 л.с. до 520 км в час. Максимальная бомбовая нагрузка составляла 4300 кг, но в Европе бомбовая нагрузка обычно не превышала 1800 кг. Бомбы подвешивали только во внутренний бомбоотсек и/или снаружи под крыло между фюзеляжем и внутренними мотогондолами.
Носовое оборонительное вооружение по ходу серийного производства самолетов B-17F претерпело ряд изменений. Доработки вооружения проводились также силами мастерских ВВС в полевых условиях. Перед козырьком фонаря кабины появился колпак астрокомпаса. В центре удлиненного остекления носовой части фюзеляжа появился крупнокалиберный пулемет (одиночный или спаренный) на турсльной установке. Армейцы часто монтировали дополнительные передние стрелковые точки в бульбообразных обтекателях. Такие стрелковые точки были стандартизированы фирмой Боинг, начиная с самолетов 55-й производственной серии. На самолетах 75-й производственной серии под местом бомбардира стали монтировать турель Бендикс. Эти турели были поставлены на 86 последних построенных B-17F и на самолеты всех последующих вариантов. Стоимость одного В- 17F варьировалась от серии к серии, от фирмы к фирме и колебалась в районе 357 655 долларов за самолет.
Боевое применение бомбардировщиков B-17F началось практически сразу после постройки заводом первых самолетов. Командование ВВС направило новые «Крепости» в Англию и Африку для скорейшей замены потрепанных войной В-17Е.