Деметрий II правил двадцать лет — с 145 по 125 год до н. э. Но продолжительность его царствования обманчива: половина этого срока прошла в плену, а другая половина была потрачена на борьбу с узурпаторами. Это наглядно продемонстрировало, в каком неразрешимо трудном положении оказалась селевкидская монархия. Деметрию пришлось прежде всего вести переговоры с евреями и подтвердить привилегии, данные его предшественниками Ионафану, и даже расширить их. Но в 144 году до н. э. против Деметрия восстал один из его военачальников — Диодот, который провозгласил сына Баласа, младенца Антиоха, Антиохом VI, и был поддержан большей частью Сирии. Диодот вскоре убил юного Антиоха и назвал себя царем Трифоном. Он в течение нескольких лет вел переговоры с Ионафаном, прежде чем победить и уничтожить его. Он даже чеканил свою монету, в легенде которой значился как «самодержец»,
Младший брат Деметрия И, узнав о пленении своего брата, тут же поспешил в Антиохию, призванный своей невесткой Клеопатрой Теей, и женился на ней, взяв себе титул царя и имя Антиоха VII. Его первоочередной задачей стало победить Трифона, и тот, попав в плен в 137 году до н. э., покончил с собой. Антиох VII тоже установил отношения с евреями. Брат Ионафана, Симон, хотя и был сторонником законной селевкидской монархии после убийства его брата Трифоном, придерживался независимой традиции своего рода Хасмонеев (от названия места, откуда происходили Маккавеи): хасмонейская эпоха, начавшаяся с 143–142 годов до н. э., свидетельствует о желании установить отныне политическую целостность. Когда Симон погиб в результате семейной распри, его сын Иоанн Гиркан стал первосвященником. Антиох воспользовался этой драмой, чтобы осадить Иерусалим, но ограничился требованием дани и предоставления заложников (131), не устраивая религиозных гонений. После этого царь выступил против Парфии, отвоевал часть Ирана, но в конце концов был разбит в 129 году до н. э. и погиб в сражении. Можно было предположить, что оставшаяся Селевкидская империя рухнет под парфянским натиском. Но наследнику Митридата, Фраату И, пришлось защищать свое собственное царство от нападения варваров-скифов, тахаров, завладевших Бактрией, и саков. Это варварское нашествие, стоившее Фраату II жизни, спасло греческую Сирию. Однако отныне вся внутренняя Азия, от Согдианы до Персидского залива и от Инда до Евфрата, окончательно перестала быть эллинской: от завоеваний Александра спустя два столетия осталось лишь воспоминание. Только один индогреческий царь Пенджаба, находящийся в окружении индийских правителей и носивший эллинистическое имя Менандр, оставался живым свидетельством македонской эпопеи.