Еще шла война с Новгородом, как на южные рубежи Московского княжества двинулся хан Большой Орды Ахмат. В июле он подошел к берегам Оки и сжег городок Алексин, отбросив русские передовые отряды. В Москве только что закончился страшный пожар, и великий князь, лично участвовавший в борьбе с огнем, по получении тревожных вестей немедленно выехал в Коломну для организации обороны. Потерянные Ахматом у Алексина два-три дня, как считается, дали время русским воеводам занять позиции на Оке, после чего хан предпочел ретироваться. Можно полагать, что слаженность действий русских воевод не в последнюю очередь была результатом умелого руководства со стороны Ивана III. Так или иначе, враг ушел, не сумев или не решившись развить первоначальный успех.
Крупнейшей кампанией, к которой оказался причастен Иван III, стала война с Большой Ордой в 1480 г. Ее кульминацией явилось, как известно, «стояние на Угре». Война проходила в условиях конфликта с Ливонским орденом и мятежа Андрея Волоцкого (Большого) и Бориса Углицкого — братьев великого князя, который бесцеремонно нарушил соглашение с ними и не наделил их землями присоединенного в 1478 г. Новгорода (со «смутьянами» ему пришлось помириться, пойдя им на уступки). Хану Большой Орды Ахмату обещал помощь великий князь Казимир. Правда, союзником Москвы был крымский хан Менгли-Гирей.
Иван III не пошел по пути Дмитрия Донского, который в 1380 г. двинулся навстречу Мамаю и одолел его в чрезвычайно кровопролитном Куликовском сражении, а в 1382 г. предпочел уйти собирать войска против Тохтамыша, поручив оборону литовскому князю Остею. У правнука героя Куликова поля были уже иные силы, и он выбрал более масштабную стратегию. Иван решил преградить путь врагу на пути к стольному граду, последний раз видевшему под своими стенами татар в 1451 г. Брата Андрея Меньшого Иван III отправил с полками в Тарусу, своего сына Ивана — в Серпухов, а сам расположился в Коломне. Русские рати, таким образом, заняли позиции вдоль Оки, не давая неприятелю переправиться. Дмитрий Донской себе такого еще позволить не мог — его силы были не так велики.
Ахмат резонно счел, что через Оку ему прорваться не удастся, и повернул на запад, двинувшись к Калуге с целью обхода русских оборонительных позиций. Теперь эпицентр боевых действий сместился на берега реки Угры. Великий князь отправил туда войска, но не остался при них, а предпочел приехать в Москву «на совет и думу» с боярами и церковными иерархами. Московский посад на всякий случай эвакуировали, как и казну, и вопреки мнению некоторых приближенных Ивана III великокняжескую семью (по дороге на Белоозеро слуги великой княгини Софьи показали себя не лучшим образом, «прославившись» грабежами и насилиями «пуще татар»; мать Ивана III, инокиня Марфа, кстати, уезжать отказалась). Оборону стольного града на случай появления врага возглавил боярин И. Ю. Патрикеев. Великий князь отправил подкрепления на Угру, а сам разместил свою ставку на запасных позициях в тылу, в Кременце (ныне Кременск). Отсюда можно было менее чем за сутки достичь любого пункта в треугольнике Калуга — Опаков — Кременец, который обороняли русские войска, а также всего за два-три перехода дойти до дороги Москва — Вязьма, если бы по ней вдруг двинулся литовский князь Казимир (он, правда, на это не решился).
Между тем в октябре на Угре начались бои за броды и перелазы — наиболее узкие и потому подходящие для переправы места. Наиболее ожесточенные перестрелки шли около Опакова, в 60 км от впадения Угры в Оку, где река весьма узка, а правый берег нависает над левым. Многочисленные попытки неприятеля форсировать Угру были на всех участках отбиты с большим для татар уроном. Произошло это благодаря доблести русских воинов, грамотной организации боя и не в последнюю очередь превосходству вооружения — русские активно применяли огнестрельное оружие, в том числе и артиллерию, чего у татар не было.