Вскоре после венчания на царство Иван Грозный венчается вновь – 3 февраля 1547 г. он взял в жены Анастасию Романовну Захарьину-Юрьеву, девушку из знатного и заметного при дворе московских государей боярского рода. Родоначальником этого семейства считается служивший Ивану Калите Андрей Кобыла, согласно родословной легенде выехавший на службу из Прусской земли. От его младшего сына, Федора Кошки, пошел род бояр Кошкиных, представители которого к первой половине XVI в. стали именоваться Захарьиными-Юрьевыми. Считается, что невеста была лично выбрана молодым царем из большого количества претенденток, специально для этого привезенных в Москву. Не исключено, однако, что царские смотрины были устроены лишь для создания видимости, в то время как кандидатура будущей царицы уже была заранее избрана Иваном Васильевичем и одобрена его ближайшим окружением. Для Глинских молодая царица была довольно удобной кандидатурой: отец Анастасии умер четырьмя годами ранее (следовательно, не приходилось опасаться неизбежного влияния тестя на молодого царя). Правда, у Анастасии были родные братья – Даниил и Никита, но они были еще молоды, чтобы конкурировать с Глинскими. Младший из Романовичей, Никита, довольно долго оставался при дворе и в военных походах на вторых ролях (надо полагать, в силу юного возраста). В бояре он был пожалован уже после смерти сестры, царицы Анастасии. Но именно от него пошла та ветвь боярского рода, которая, приняв фамилию Романовы, унаследовала в 1613 г. российский престол (причем совсем не последнюю роль в решении судьбы царского венца сыграло родство Романовых с прежними царями через брак Ивана Грозного с Анастасией Романовной). Старший из братьев, Даниил, сразу после царской свадьбы получил чин дворецкого. В то же время наиболее почетный в боярской среде чин конюшего принадлежал дяде царя Ивана – князю Михаилу Васильевичу Глинскому.
Брак Ивана Грозного с Анастасией Романовной оказался самым продолжительным в жизни царя (ходившего под венец после смерти первой супруги еще пять раз). За 13 лет царица Анастасия родила мужу шестерых детей, из которых выжили, правда, лишь два царевича. Старший из них, Иван, пал жертвой вспышки отцовского гнева в 1581 г., 27 лет от роду. Младший, царевич Федор, пережил своего отца и в возрасте 27 лет унаследовал трон, став последним представителем московской ветви Рюриковичей на российском престоле. Остальным детям Ивана Грозного и Анастасии Романовны судьба уготовила совсем короткий жизненный путь: своих первых дочерей, Анну и Марию, царь похоронил, когда ему едва исполнилось 22 года. Последняя дочь Ивана и Анастасии, Евдокия, умерла двух с половиной лет от роду в 1558 г. Трагической оказалась и судьба первого из их сыновей – царевича Дмитрия: родившийся в октябре 1552 г., он умер летом следующего года.
В литературе бытует мнение, что царица Анастасия оказывала на своего супруга положительное влияние, усмиряя сформировавшиеся у него еще в юности жестокие наклонности. Сам Иван Грозный, глубоко убежденный в том, что любимую жену отравили ее недоброжелатели, в письме к князю Курбскому утверждал: «Только бы у меня не отняли юницы моея, ино бы Кроновы жертвы не было». Н. М. Карамзин, описывая похороны царицы, напрямую связал эту личную трагедию царя с переменами в характере его правления: «Но еще не знали, что Анастасия унесла с собою в могилу. Здесь конец счастливых дней Иоанна и России: обо он лишился не только супруги, но и добродетели».
Не исключено, что молодая супруга действительно умела укрощать вспышки гнева своего венценосного мужа. Однако это не означает, что Иван Грозный под ее влиянием совершенно переродился. В начале июня 1547 г. к Ивану, находившемуся тогда в подмосковном селе Остров, явились присланные из Пскова с жалобой на наместника 70 челобитчиков. Не пожелав выслушать просителей, Иван Васильевич решил лично расправиться с ними: приказав раздеть их донага, обливал водкой и свечой поджигал им волосы и бороды. Затем царь велел бросить несчастных на землю и собирался уже предать их казни. Псковичей спасла лишь вовремя доставленная из Москвы весть о падении с колокольни Благовещенского собора Кремля колокола (что было воспринято Иваном Васильевичем как дурное предзнаменование).
Восточная политика России при Иване IV