Война с Мексикой (1846–1848). Избранник Юга, Полк представлял в правительстве политику присоединения; он оставался ей глубоко верен. Начались переговоры с Мексикой, которая отказалась признать притязания Соединенных Штатов на часть Техаса, расположенную между рекой Нуэсес и Рио-Гранде дель Норте. Федеральное правительство распорядилось оккупировать эту территорию небольшой армией, находившейся под командой генерала Захария Тэйлора. В апреле 1846 года этот отряд, расположившийся лагерем на левом берегу Рио-Гранде, был атакован мексиканским генералом Ариста и отбил это нападение. Полк немедленно обратился к конгрессу с специальным посланием (11 мая 1846 г.), в котором он заявил, что фактически Мексика и Соединенные Штаты ведут войну. Конгресс послушно вотировал заем в 10 миллионов долларов и призвал на службу 50 000 волонтеров. Тэйлор разбил мексиканцев при Пало Альто (8 мая) и при Резака де ла Пальма (9 мая) на левом берегу Рио-Гранде. 18 мая он переправился через реку и вступил в Матаморас. Вскоре после того в Мексике вспыхнула революция. Президент Паредес был низвергнут (август); 8 августа Санта-Анна покинул Кубу, высадился в Вера-Крусе 15 августа и снова оказался «первым гражданином» Мексики, но не в качестве главы несуществовавшей партии мира, как на это надеялись в Вашингтоне, а, конечно, в качестве «вождя партии войны против завоевателей, вторгшихся в мексиканские пределы. В сентябре Тэйлор пошел на Монтерей, предоставил гарнизону условия почетной капитуляции и заключил с неприятелем двухмесячное перемирие. За это соглашение, превышавшее его чисто военную компетенцию, он получил выговор, а в ноябре узнал, что часть своих войск он должен отправить под команду генерала Скотта; последнему поручено было предпринять экспедицию против Вера-Круса, за которой должен был последовать поход на столицу Мексики. Раньше чем отпустить лучших своих офицеров и солдат, Тэйлор разбил Санта-Анну при Буэна-Виста (23 февраля 1847 г.); вся северо-восточная Мексика была завоевана. В ноябре 1847 года Тэйлор передал команду над своей армией генералу Булю и возвратился в Соединенные Штаты. Тем временем Скотт высадился (9 марта 1847 г.) в Вера-Крусе с 12 000 человек; он осадил и взял город 29 марта и двинулся на Мехико, разбил мексиканцев при Серро-Гордо (18 апреля), в мае вступил в Пуэблу, снова одержал победу при Контрерасе (19 августа), при Черубуско (20 августа), при Молино дель Рей (8 сентября) и при Чапультепеке (13 сентября). На следующий день, 14 сентября, он вступил в Мехико.
Мир в Гвадалупе-Гидальго. В 1846 году Мексика подверглась также нападению с севера. Генерал Кирней, совершив поход через пустыню, от форта Ливенворса до Санта-Фе, овладел Новой Мексикой (август 1846 г.). Учредив там правительство, он двинулся дальше на Калифорнию, которая, как оказалось, была уже завоевана полковником Фремонтом и коммодором Стоктоном. Прибыв в Монтерей, генерал Кирней вступил в отправление обязанностей губернатора и провозгласил (8 февраля 1847 г.) присоединение Калифорнии к Соединенным Штатам. В то же самое время полковник Донифан, во главе тысячи миссурийцев, «вторгся в северные провинции, разбил 28 февраля мексиканский отряд и овладел городом Чигуагуа. Совершенно обессиленное, мексиканское правительство начало переговоры, в то время как войска Соединенных Штатов продолжали занимать его столицу, и 2 февраля 1848 года подписало Гвадалупе-Гидальгский договор, по которому оно уступало Соединенным Штатам весь Техас (с границей по реке Рио-Гранде) и обе провинции, Новую Мексику и Калифорнию; за это Соединенные Штаты должны были уплатить 15 миллионов долларов и выплатить долги Мексики американским гражданам на сумму до 3,5 миллиона долларов.
Орегон. В то самое время, как вашингтонское правительство вело войну с Мексикой, оно мирным путем закончило конфликт с Англией по вопросу о северо-западной границе Соединенных Штатов. Спор шел о том, кому — Соединенным Штатам или Англии — будет принадлежать Орегонская область (берега Пэджет-Саунда и Вилламетская долина), занятая пионерами той и другой национальности. Один из пунктов демократической программы во время президентской избирательной кампании 1844 года гласил: «Весь Орегон вплоть до 50°40′». Полк при вступлении в отправление президентских обязанностей заявил, что права Соединенных Штатов на эту территорию ясны и неоспоримы. В конце концов в Вашингтоне согласились на компромисс (июнь 1846 г.): раздел установил пограничную линию по 49° северной широты и оставил Англии в конце этой линии весь остров Ванкувер.