Испытания нового комплекса «патрон-оружие» 15 октября 1918 г. прошли не совсем удачно. После ознакомления с германским 13-мм патроном, конструкторы «Винчестер» создали свой патрон уже на его основе. Переделка пулемета не ограничилась заменой ствола — мощность патрона потребовала, как минимум, введения гидравлического (масляного) буфера с пружинным накатником для смягчения действия отдачи на оружие. Гак появился крупнокалиберный зенитный пулемет М1921 с водяным охлаждением, массой 35,8 кг. длиной ствола 910 мм, начальной скоростью пули 865 м/с. Регулируя взаимное положение отверстий дисков компрессора, можно было менять скорость наката подвижной системы и темп стрельбы. Крупнокалиберный пулемет отличался от М1917 изменением спусковой рамы, возможностью применения металлической или холщовой лент, спусковой механизм вместо спускового крючка получил рычажный спуск между рукоятками управления.
В 1925 г. пулемет М1921 закупил ВМФ США для ПВО кораблей, небольшое количество приобрела и армия. Зенитный пулемет использовался на складном треножном станке с поворотной стойкой или тумбовой установке, причем на вертлюг тумбы крепилась качающаяся часть полевого станка. Имелись и комплексированные зенитные установки. В 1930 г. пулемет получил увеличенный кожух системы охлаждения и обозначение М1921 А1, М1921 и М1921 А1 оставались на вооружении до 1944 г.
В 1933 г. появилась авиационная модификация М2 с воздушным охлаждением (связано с переходом в армии США к обозначению по номеру модели в данном типе вооружений вместо обозначения по году'). Возможность выбора левой или правой подачи ленты обеспечили приспособлением, подобным управляемому перекрестку — на затворе выполнили два копирных паза, на пересечении которых находился переставляемый вкладыш с диаметральной канавкой. В зависимости от установки вкладыша «рабочим» был тот или другой паз, соответственно, двигался ползун подачи.
Длину ствола впоследствии увеличили с 914 мм до 1143 мм. В связи с необходимостью в наземном крупнокалиберном пулемете установили толстостенный ствол массой 10,4 кг. получив модификацию М2НВ (Heavy Barrel — «тяжелый ствол»). Он был принят в двух вариантах: для неподвижных установок (танковые, авиационные, комплексированные зенитные) и для подвижных (танковые турельные, полевой станок, одинарная зенитная установка).
12,7-мм М2 с легкими стволами разной длины и темпом стрельбы до 1250 выстр./мин продолжали использовать как авиационные.
На затыльнике помещались два спусковых рычага: для одиночной и для непрерывной стрельбы. Для производства одиночного выстрела нужно было сначала нажать на нижний спуск, освободив затвор с боевого взвода, затем — нажать на верхний спуск для освобождения ударника. Для ведения непрерывного огня нужно было выключить нижний спуск, затем нажать на верхний. Кроме того, для использования дистанционного спуска позади затвора установили ползун, а на внутренней стороне короба — рычаг. Механизм заряжания мог размещаться с левой или с правой стороны короба.
Устройство и работа пулемета М2НВ в целом рассмотрены в «ТиВ» № 11/2002 (с.31–35).
Производство М2НВ началось также в 1933 г. С началом войны спрос на крупнокалиберные пулеметы стал расти, войска весьма ценили их и как мобильное зенитное средство, и как дальнобойное оружие поддержки подразделений. В пехотных частях крупнокалиберные М2 и М2НВ имелись во взводах оружия пехотных рот, в ротах тяжелого оружия, штабных ротах. К производству пулемета привлекли фирмы «Кольт», «Сэведж Армз», «Баффало Армз», «Сэйноу Стиринг Геар» и другие. До 1945 г. несколькими компаниями было выпущено 1968686 пулеметов М2НВ, производство продолжалось многие годы и после войны. Маркировка пулемета включала заводской номер, надпись BROWNING MACHINE GUN CAL 50 М2 MFD BY (название производителя).
Для замены в ВМФ пулеметов M1921 выпускалась модификация М2 с принудительной циркуляцией воды в кожухе, допускавшей интенсивную стрельбу с темпом до 650 выстр./мин. Водяная рубашка при длине ствола 915 мм содержала 8 л воды, при длине ствола 1145 мм — 10 л. Рубашка соединялась с водяной камерой емкостью 30 л, откуда вода перекачивалась насосом. Масса достигла 54,9 кг, ствол длиной 1140 мм обеспечивал начальную скорость пули 895 м/с. М2 этой модификации изготовили около 82000 в основном для зенитных установок. 1161 спаренную 12,7-мм зенитную установку М2 «Браунинг» («Браунинг-Кольт») по ленд-лизу поставили в СССР, где их использовали на кораблях, бронепоездах и в объектовой ПВО.