Оправившись после побоев, Антоний решил оставить свое родное селение и жить вдали от людей, посреди пустыни. Переправившись через Нил, он нашел в горах Аравийской цепи какое-то пустое огороженное место — остатки древней крепости — полное всякого рода ядовитых гадов и змей, но с небольшим источником воды. Это было в 285 г. Антоний заложил камнями вход и остался здесь в полном одиночестве, никогда сам не выходя и никого к себе не пуская. Два раза в год друг приносил ему запас хлеба на шесть месяцев, который он принимал через кровлю. С приносившим он не говорил ни слова. Таким образом в непрерывной борьбе с бесами и вдали от людей Антоний прожил двадцать лет.
Слух об этом небывалом подвиге постепенно распространился по всему Египту. Около 305 г. у жилища Антония собралось много лиц, желавших подражать его подвижнической жизни. Поскольку он поначалу не хотел общаться с ними, эти люди насильно разломали вход в его жилище. С этого времени преподобный Антоний поневоле сделался наставником, пастырем, учителем подвижнической жизни и вождем на пути к небу. У него явилось бесчисленное множество учеников, которых он склонил к отречению от мира и от самих себя. В течение непродолжительного времени образовалось несколько монастырей, в которых он с любовью руководил иноками. Однажды братья, собравшись, стали просить, чтобы он дал им устав иноческой жизни, но Антоний отказался, считая, что Священного Писания для этого вполне достаточно. Он, впрочем, вел много душеспасительных бесед с братией и давал полезные наставления. Некоторые из них были записаны и стали потом широко известны.
Антоний говорил, что в земной жизни цена покупаемой вещи бывает равна тому, чего она стоит, и не более того получает продавец. Но обетование вечной жизни приобретается за слишком малую цену: оно дается нам за жизнь краткую и временную. Если бы мы даже прожили, трудясь на служении Богу, восемьдесят или сто лет, все же в будущей жизни нам предстоит царствовать ни какое-либо ограниченное время, но вечно, и не землю мы получим в обладание, а небо. Поэтому отрекшиеся от мира не должны думать, что они оставляют нечто великое. Ибо по сравнению с небесными благами вся земля ничтожна и мала. Все земные богатства итак будут отняты у нас смертью, поэтому христиане не должны заботиться о том, чего, умирая, не смогут взять с собой. Гораздо лучше (и разумнее) всеми силами души стремиться к тому, что возводит нас по смерти на небо: к премудрости, к целомудрию, справедливости, добродетельной жизни, нищелюбию и твердой вере в Христа. Праведник в любой момент должен быть готовым предстать перед лицом Господа и потому всегда должен помнить о смерти. Антоний говорил: «Вставая ото сна, не будем надеяться дожить до вечера и, отходя ко сну, будем помнить, что, быть может, не доживем до утра; не будем забывать, что мера нашей жизни нам неизвестна и что мы всецело во власти Божией. Проводя так каждый день, мы не будем ни грешить, ни обольщаться какими-нибудь пагубными пожеланиями, ни собирать себе земных богатств».
Особенно подробны были наставления святого Антония относительно борьбы с демонами: «Самим Богом указано нам с неослабным вниманием следить всегда за тем, что происходит у нас в душе, потому что у нас есть очень хитрые в борьбе враги — разумею демонов — и нам, по словам апостола, предстоит непрестанная борьба с ними. Бесчисленное множество их носится в воздухе, целые полчища врагов окружают нас со всех сторон. Я не мог бы разъяснить вам все различия между ними; скажу кратко о тех известных мне способах, какими они пытаются обольщать нас. Прежде всего мы должны твердо помнить то, что Бог не виновник зла и что демоны сделались злыми не по Его воле: такая перемена в них произошла не по природе, а зависела от их собственной воли. Как созданные благим Богом, они первоначально были добрыми духами, но за самопревозношение были низвергнуты с неба на землю, где, коснея во зле, обольстили народы ложными мечтами и научили их идолопоклонству; нам же, христианам, они безмерно завидуют и непрестанно поднимают против нас всякое зло, опасаясь, что мы наследуем их прежнюю славу на небесах… Я видел от демонов много коварных обольщений и говорю вам об этом, как детям, чтобы, имея предупреждение, вы могли сохранять себя среди таких же искушений. Велика злоба бесов против всех христиан, в особенности же — против иноков и девственниц Христовых: они всюду расставляют им в жизни соблазны, силятся развратить их сердца богопротивными и нечистыми помыслами. Но никто из вас пусть не приходит от этого в страх, так как горячими молитвами к Богу и постом бесы немедленно изгоняются…