Восстание, вспыхнувшее у него в тылу, заставило Александра вернуться в Мараканду. Предводителем восстания был знатный согдианец Спитамен, в это время самый даровитый и опасный противник македонян, мастер партизанской и маневренной войны, сумевший, не вступая в сражения, своими молниеносными нападениями нанести противнику урон, который намного превышал кровавые потери в битвах при Гранике, Иссе и Гавгамелах. В соответствии со своей тактикой, Спитамен избегал вступать в бой с Александром, спешно двигавшимся от Яксарта, однако вскоре ему удалось неожиданно напасть на македонский отряд на реке Политимет и практически уничтожить его. В одном этом бою около двух тысяч македонян нашли свою смерть. Следующей весной (328 год до н. э.) бравый начальник конницы вновь попытался вторгнуться в сатрапию Согдиана с широкой скифской равнины, но потерпел тяжелое поражение, покинут большинством своих солдат и вынужден был с остатками сохранивших ему верность искать убежища в степи у кочевников.
Последние, узнав, что Александр собирается вторгнуться в степь, предпочли купить мир с новым владыкой Азии ценой головы Спитамена. Обстоятельства при том сложились так, что дочь смелого борца за свободу, Апама, попала в плен к Александру и в качестве супруги диадоха Селевка стала затем прародительницей будущего властителя Азии.
На момент пребывания Александра в Мараканде осенью 328 года до н. э. приходится получивший слишком печальную известность пир, во время которого Александр убил своего друга Клита, спасшего ему жизнь в битве при Гранике. Все сидели вместе и пировали, и тут кто-то запел песню, высмеивающую офицеров, которые безуспешно боролись со Спитаменом. Затем началась перепалка, в ходе которой Александр, разгоряченный вином, обвинил Клита в трусости. Однако Клит не остался в долгу: «Эта трусость, сын богов, некогда спасла тебе жизнь при Гранике. Благодаря крови македонян и этим ранам ты стал настолько великим, что отказываешься от Филиппа и навязываешься в сыновья Амону». Начало положено, и вся обида старых македонских боевых товарищей на своего царя, который из первого среди равных превратился в абсолютного монарха восточного типа и сына бога Амона, безудержно выплеснулась в словах Клита: «Счастливы те, кто умер, прежде чем им довелось увидеть, как македонян высекли мидийскими розгами и как приходится обращаться к персам, чтобы получить доступ к своему царю. Он теперь, — продолжал Клит, — приглашает к своему столу не свободных людей, а варваров и рабов, которые целуют край его одеяния и молятся на его персидский пояс».
Задетый за живое, Александр вскакивает, чтобы схватить оружие. Но друзья предусмотрительно убрали его с глаз. Тогда царь, считая, что его предали, кричит своим телохранителям и приказывает объявить тревогу. Клита тем временем уводят из помещения, но он с пьяным упорством тут же возвращается через другую дверь, чтобы продолжить свою речь. Больше не владея собой, Александр вырывает у охраны копье из рук и направляет его против Клита, который падает наземь, смертельно раненный. Мгновенно наступает отрезвление, и так же безмерны, как и ярость, раскаяние и отчаяние, охватившие Александра при виде мертвого друга. Три дня и три ночи он не выходит из своего шатра, отказываясь от пищи. Но его спутники уже забыли ту злобу, которую они разделяли с Клитом, и в отчаянии обступили шатер; войско же собралось и заявило, что Клит был убит по праву. Наконец друзьям с трудом удается успокоить Александра, заклиная его подумать о войске и царстве и представляя дело так, будто это было веление богов.