Быстро забыв Салтыкова, которого отослали из Петербурга, Екатерина влюбилась в польского дипломата Станислава Понятовского, который, по воспоминаниям, был в неожиданно хороших отношениях с Петром: обе влюбленные пары – Петр с Воронцовой и Екатерина с Понятовским – нередко ужинали вместе, а затем расходились по разным спальням. Вероятно, именно от Понятовского Екатерина родила в декабре 1758 года дочь Анну: Петр, узнав об интересном положении супруги, произнес: «Бог знает, почему моя жена опять забеременела! Я совсем не уверен, от меня ли этот ребенок и должен ли я его принимать на свой счет». Анна умерла через два года; Понятовского тоже удалили от двора: через много лет Екатерина в знак признательности сделает его королем Польши, а место рядом с Екатериной занял Григорий Орлов. Он был личностью необыкновенной: силач, отчаянный смельчак, герой Семилетней войны, талантливый администратор и к тому же один из самых красивых мужчин своего времени. В отличие от многих придворных он был искренним и скромным, практически – по крайней мере на фоне братьев – лишенным честолюбия и корысти. Его любовь и преданность Екатерине не подлежала сомнению – равно как и любовь к нему Екатерины.
После воцарения Петра Третьего жизнь его супруги, вопреки ожиданиям, стала еще хуже: Петр открыто говорил о том, что намерен сослать ее в монастырь, дабы жениться на Воронцовой. Екатерина, которую муж поселил в противоположном от себя крыле Зимнего дворца, между тем снова была беременна: в апреле 1762 года она родила от Орлова сына, которого немедленно после рождения отдали в чужие руки. Говорят, верный Орлов устроил пожар, чтобы Петр, охочий до подобных зрелищ, не заметил суматохи в палатах своей жены. Мальчик, получивший имя Алексея Бобринского, воспитывался в семье приближенного Екатерины, учился за границей, где прославился своим вольным поведением, а позже жил в Ревеле. Лишь после смерти Екатерины Павел Первый признал в нем брата и даровал графский титул.
Между тем положение Екатерины при дворе мужа-императора становилось все тяжелее. Когда в апреле Петр публично оскорбил жену, не желавшую пить провозглашенный им тост «за Пруссию», и даже повелел заключить ее в крепость, лишь заступничество придворных спасло Екатерину. К тому же Петр, человек явно психически неуравновешенный, своими пропрусскими реформами вызвал огромное неудовольствие русского дворянства, особенно военных, которые уже начали подумывать о том, чтобы возвести на трон Екатерину – благочестивую, умную, доброжелательную и к тому же «русскую душой». Братья Орловы, преданные Екатерине, организовали заговор: когда в июне Петр, обуреваемый новой сумасшедшей идеей воевать с Данией, отбыл из столицы, Екатерина в мужском мундире (который ей необыкновенно шел) проехалась по гвардейским казармам, подняв полки против императора. На следующий день Петр отрекся от престола, а еще через неделю погиб в Ропше – то ли от геморроидальных колик, то ли от рук заговорщиков. Когда Григорий Орлов сообщил императрице о смерти ее мужа, она заплакала: «Слава моя погибла! Никогда потомство не простит мне этого невольного преступления».
Историки сомневаются, что она имела отношение к гибели Петра: смерть его была слишком «ранней для ее славы», как заметила Екатерина Дашкова. Скорее всего, его слабое здоровье действительно не вынесло потрясений переворота…
По логике закона Екатерина, свергнувшая супруга, должна была стать опекуншей при наследнике – Павле Петровиче. Однако она не желала упускать власть: в высочайших манифестах было объявлено о том, что она станет императрицей по «желанию всех Наших верноподданных явному и нелицемерному». В сентябре 1762 года Екатерина Вторая короновалась в Москве.