С октября 1481 по март 1482 г. каждый из призванных живописцев выполнил в среднем по шесть фресок на темы из Ветхого и Нового завета. Ветхозаветные сюжеты, заданные самим папой, в которых следовало наглядно подтвердить историческую преемственность папской власти, были тщательно разработаны учеными теологами. Серия фресок слева от входа разворачивала историю жизни Моисея, справа — Христа, а нижний пояс был выполнен имитирующей росписью «под занавес». Между собою сюжетные фрески разделены выполненными гризайлью пилястрами с орнаментами под античные «гротески» недавно открытого в Риме Дома Нерона.
Сандро Боттичелли несомненно определял общий характер и декоративный строй всего Сикстинского цикла. «Идеологически» он влиял в тот период на работу своих земляков столь же сильно, сколь энергичный Перуджино оперативно-практически. Вследствие этого папа, по достоинству оценив не столько профессиональную искушенность Боттичелли, в которой смыслил весьма мало, сколько чисто флорентийское искусство дипломатического такта, в высшей мере ему присущее, — поручает Сандро все руководство работами, предпочитая его тонкую обходительность дерзкой самонадеянности Пьетро. В самом деле, в то время Боттичелли, еще не старый и общительный, несмотря на свою неистребимую страсть к подтруниванию, отлично умел укрощать в других преизбыток более опасных страстей и с проницательностью природного психолога угадывал чужие порывы, ухитрялся со всеми отлично ладить. «Вследствие этого среди многих соревнующихся, которые работали вместе с ним, — отмечает Вазари, — он приобрел известность и славу величайшую».
Как бы то ни было, он заставил всех повиноваться себе, следуя ведущей идее ансамбля, сплотив вокруг нее самые разные художнические величины.
Даже увлеченные перспективными поисками Гирландайо и Перуджино по характеру построения своих росписей стремятся не вырываться из общего строя, диктуемого Боттичелли.
Используя предыдущие достижения фресковой техники, Сандро как руководитель всего цикла объединяет в нем «систему панно», введенную еще Джотто, с «абстрактным небом» и мозаичной инкрустацией пола, подвижные массы стен своего «Святого Августина» с «мнимым пространством» нарисованных занавесей внизу, гризайльные россыпи в духе Кастаньо и архитектурно-скульптурный декор, в конечном счете решая пространство капеллы по-новому. Три ряда росписей, утяжеляемых снизу вверх, образуют своеобразную обратную тектонику, наподобие некоторых приемов архитектуры XX века, использующей точечные опоры, создающие наибольшее напряжение материала. Эта схема то ли египетской пирамиды, поставленной на острие, то ли готического храма, перевернутого и воткнутого шпилем в землю, будет затем принята к сведению и всесторонне развита Микеланджело. В своих последующих росписях Сикстинской капеллы Буонарроти учтет предшествующий опыт Боттичелли и разработает обратную тектонику композиции намеренно, не случайно, всецело — от огромной беспокойной массы потолка к «безопорным» касаниям с землей. Обнажив динамическую структуру цикла, Микеланджело совершит революцию во фресковой живописи, о которой еще не помышлял Боттичелли.
В первом из боттичеллевских сюжетов, называемом «Очистительным жертвоприношением», символизирующем исцеление грешной души верой, художник объединяет основную сцену с предписанным папой мотивом искушения Христа вдали, на втором плане. В центре фрески возносится торжественный фасад церкви Санто Спирито (Св. Духа), при которой первосвященником был учрежден госпиталь для прокаженных под тем же названием — следственно, проводя идеологическую параллель между Христом и Моисеем, олицетворяющими Новый и Ветхий завет, святейший отец не забывает восславить и собственную добродетель, без излишней скромности присоединяя себя к сонму величайших проповедников и пророков. Но импозантный фасад Санто Спирито, призванный связывать тему дьявольского искушения с темой очистительной жертвы в знак признания Христом Моисеева закона, равно как и алтарь, и бассейн с кровью жертвенных птиц на первом плане, объединяют все действия лишь номинально, как подобает сценической декорации. Хорошо срежиссированные мизансцены таким образом подменяют образно-смысловое единство, с такой непринужденностью обнаруженное, к примеру, в росписях Лемми.
На противоположной стене в «Юности Моисея», согласно папскому заданию, пророк представляется как прообраз Христа, в действии, развивающемся справа налево (в отличие от центричности предыдущей фрески), окончательно распадающемся на отдельные эпизоды. Композиция следует вертикалям деревьев и изгибам холмов, которые, в сущности, ритмически повторяют фигуры людей на первом плане. Сценическое размещение в эпизодах повествования определяют наклонные плоскости, которые служат подмостками для различных маленьких драм, подчеркивая заодно и полную децентрализацию композиции.