С этих пор Иосиф сделался отъявленным и непримиримым врагом Нила. К вопросу о монастырских имуществах присоединился вопрос об еретиках. Нил, сообразно своему благодушию, возмущался жестокими мерами, которые проповедовал Иосиф против еретиков, в особенности же тем, что последний требовал казни и таким еретикам, которые приносили покаяние. Тогда, конечно, с ведома Нила, а может быть, и им самим, написано было от лица белозерских старцев то остроумное послание, обличавшее Иосифа, о котором мы говорили в биографии Геннадия. Иосиф разразился обличительным посланием против Нила, укорял его и его последователей в мнениях, противных православию, в том, что он, сострадая еретикам, называет их мучениками, не почитает и хулит древних чудотворцев русских, не верует их чудесам, научает монахов чуждаться общежительства, не велит заботиться о благолепии церквей и украшать иконы златом и серебром.
Таким образом, Иосиф хотел дать преступный смысл тому предпочтению, которое оказывал Нил внутреннему благочестию перед внешним. Иосиф обвинял Нила в неуважении к чудотворцам, на том основании, что действительно Нил, как и его ученики, опираясь на сочинения древних святых отцов, особенно на Никона Черной Горы, вооружался против ханжей, распускавших известия о ложных чудесах, знамениях и сновидениях. В своем (неизданном до сих пор) коротком сочинении «О мнихах кружающих» (т. е. шатающихся) Нил обличал тех бродяг, в виде монахов, которые всюду скитались и нагло надоедали домохозяевам своим попрошайством. Этим задевались вообще старцы, ходившие из монастырей за милостынею, и игумены, выпрашивавшие от сильных мира сего разных вкладов и даяний.
Кроме того, Нил подавал повод к толкованию в худшую сторону его поступков и тем, что относился критически к разным житиям святых и выбрасывал из них то, что считал позднейшею прибавкою. Нил не отвечал своим врагам и скоро потом скончался (в 1508). Но за него вел ожесточенную письменную борьбу с Иосифом его ученик князь Патрикеев, инок Вассиан, бывший боярин Василий Иванович, постриженный насильно Иваном Васильевичем, прозванный Косым, внук сестры великого князя Василия Димитриевича. Находясь в Кирилло-Белозерском монастыре, он познакомился с Нилом и предался его учению. Великий князь Василий Иванович перевел его в Симонов монастырь и очень уважал его за ученость и нравственную жизнь.