Тяжело, почти с отчаянием переживает Салтыков расставание с Наталией Николаевной Середой. Образ этой женщины не покидает его в дни зимы и весны 1851 года, после отъезда Наталии Николаевны в Петербург (а затем и в Оренбург, к месту службы мужа). Только потому он «не удавился и не застрелился до сих пор в Вятке», что чувствовал ее сочувствие и поддержку, ее истинно материнское участие. Вновь, и в который уже раз варьируя лейтмотив своих душевных состояний времени «пленения вавилонского», — «мне так скучно, так грустно, что нет возможности терпеть более, потому что я совершенно один в этом безобразном захолустье», — Салтыков добавляет: «С отъездом Наталии Николаевны я потерял последнее, что было; одного только желаю, чтобы и тут я не потерял совершенно всего, а, кажется, что к тому все идет» (письмо к Д. Е. Салтыкову от 5 февраля 1851 года). Он мечтал о переводе в Оренбург, куда был тогда переведен Аким Иванович и куда переезжала Наталия Николаевна, он прилагает к тому огромные усилия, добивается согласия влиятельнейшего оренбургского губернатора В. А. Перовского и его брата-министра Л. А. Перовского. Но и на этот раз все оказывается тщетным...
Подходит пасха 1851 года, любимый с детства праздник, когда во всем спасском доме, по субботам, после всенощной, наступала радостная и благоговейная тишина: «все как будто сосредоточивалось и углублялось в себя» (очерк «Скука» — «Губернские очерки»). Именно в праздничные пасхальные дни этого трудного года его настигает невообразимо тяжелая тоска, все больше и больше он впадает в состояние глубокой ипохондрии. В часы праздничного досуга, в сосредоточенности и самоуглублении грозным предчувствием тревожит его зловещее противоречие между данными природой силами ума и таланта и — «мелочной» жизненной практикой: послано еще одно (какое по счету?) напоминание в подведомственное присутственное место, в уездную городскую думу или земской суд, еще один городничий получил начальственный нагоняй, еще один становой сменен — что же изменилось? Мучит вопрос: не заводит ли изнуряющее и выматывающее служебное рвение в такой умственный тупик, из которого потом и не выберешься? В такие часы особенно остро чувствовалась душевная пустота, духовное одиночество.
Май, июнь, июль — эти месяцы оказались трудными и для Салтыкова-чиновника. В мае Вятка распрощалась с покидавшими свои посты губернатором и вице-губернатором. Отношения с новым вице-губернатором А. П. Болтиным никак не налаживались. Губернатора еще нет, вице-губернатор — человек новый, да и не особенно склонный, подобно Середе, утруждать себя служебными заботами и треволнениями — любимым его занятием оказалось устройство любительских спектаклей и концертов. И советник Салтыков работает не покладая рук, побеждая апатию и тоску неистовым служебным «запоем». Его решимость во что бы то ни стало вырваться из Вятки, где он изнывает и морально и физически, растет, желание же родственников — матери и брата — содействовать ему в этом, напротив, все уменьшается. Они настойчиво советуют ему перестать жаловаться и негодовать, спокойно идти тем путем, который, будь то в Петербурге или в Вятке (в Вятке даже верней), мог привести к венцу всех желаний — вожделенному «генеральству». Ему холодно советуют примириться. Как? Настаивать на том, чтобы остаться в Вятке, отказаться от надежд на избавление? Но ведь это значило бы, — с едва сдерживаемым чувством гнева и боли пишет Салтыков брату Дмитрию в июне, в самый тяжелый момент душевной невзгоды, — это значило бы «желать мне величайшего из всех зол, ибо, как я ни терпеливо переношу свою участь, но, во всяком случае, есть пределы, далее которых человеческая возможность не может идти. Я сознаю в себе совершенный упадок душевных сил и ожидаю, что еще немного времени — и я окончательно сделаюсь ни к чему не способным человеком, то есть ни к какому серьезному умственному труду». Родные его не понимают (и отныне уже не поймут никогда!).
Серьезный умственный труд — вот чего он жаждет, а такая жажда не может быть утолена тем трудом, в который уходят сейчас все силы ума, — часто трудом поистине каторжным — делового человека, чуть ли не идеального чиновника. Провинциальная жизнь, о, для молодого человека ты хуже смерти!
Существование становится все более безрадостным: уже нет сочувствия, добрых отношений и понимания, всего того, что он встречал со стороны старого губернатора. Новый, прибывший в середине лета, Николай Николаевич Семенов — человек приятный, даже кроткий — до слабости, но далекий от каких-либо «идей», даже бюрократических. Резкий в суждениях, самостоятельный, чуждый какого-либо подобострастия, Салтыков явно пришелся не по вкусу новым начальникам, да и он их не жаловал.