Особый интерес представляют росписи «Станци делла Сеньятуры» (комната печати). Композиции фресок являются выражением четырех областей духовной деятельности человека. Так, «Диспут» представляет богословие, «Афинская школа» — философию, «Парнас» — поэзию, «Мудрость, Умеренность и Сила» — правосудие. Верхнюю часть каждой фрески венчает аллегорическое изображение фигуры, олицетворяющей отдельный вид деятельности. В углах сводов расположены небольшие композиции, близкие по тематике той или иной фреске.
Программа росписи этой станци построена на сочетании библейских и древнегреческих сюжетов. Переплетение мифологических, языческих и светских тем, использованное в украшении папских комнат, свидетельствует об отношении людей эпохи Возрождения к религиозным догмам. Фрески Рафаэля выражали приоритет светского начала над церковно-религиозным.
Однако из всех фресок, выполненных Рафаэлем для папской комнаты, самой совершенной является «Афинская школа», ставшая одним из величайших шедевров в истории живописи. Это произведение является образцом синтеза гуманистических идей Ренессанса и античной культуры. Его название достаточно условно, так как изображенные на нем философы не принадлежали к так называемой Афинской школе и были формально объединены художником. Таким образом, главной идеей фрески становится стремление человека к познанию.
В центре композиции представлены фигуры Аристотеля и Платона. В левой части изображена группа философов, среди которых выделяются Сократ и Алкивиад, последний облачен в шлем и панцирь. Основатель школы циников изображен свободно расположившимся на ступенях в центре группы. На первом плане художник разместил две симметричные группы: слева — с книгой в руках Пифагор, окруженный многочисленными учениками; справа — Эвклид, решающий на грифельной доске геометрическую задачу. За ними — Зороастр и Птолемей, оба держат в руках глобусы.
Внизу правой части, рядом с живописцем Джованни Антонио Содомой из Верчеллио, Рафаэль изобразил самого себя.
Характеры персонажей психологичны и разнообразны. Все они объединены настроением высокого духовного подъема, глубокой мысли. По предположению некоторых исследователей творчества Рафаэля, в образах философов он изобразил многих своих современников. Так, например, прототипом Эвклида является архитектор Браманте, а Гераклита — скульптор Микеланджело.
Работа Рафаэля над росписью «Станца д'Элиодоро» (комната подписей) длилась с 1511 по 1514. Сюжетами для нее послужили библейские легенды из истории папства, приукрашенные рассказами, в которых главное место отводилось божественному провидению и чуду. Свое название комната получила после завершения фрески «Изгнание Элиодора». В основе ее сюжета лежит повествование о сирийском полководце Элиодоре, желавшем похитить богатства, хранящиеся в Иерусалимском замке, однако ему помешал небесный всадник. Фреска служила напоминанием о том, как войска Папы Юлия II разгромили и с позором изгнали из Папской области французскую армию.
Однако это произведение не отличается силой выражения творческого замысла художника. Несколько более яркой и совершенной по композиционному строению является фреска «Месса в Больсене». Ее сюжет основан на истории о неверующем священнике, облатка которого окрасилась кровью во время проведения причастия. Свидетелями этого чуда в композиции Рафаэля стал сам Папа Юлий II и расположившиеся позади него кардиналы и стражники. Полотна отличает высокая степень естественности и натуральности в живописании героев.
Столь же выразительной является фреска «Изведение Петра», изображающая сцену освобождения апостола Петра ангелом. Особый интерес в ней представляют композиционное и цветовое решения, найденные автором. Художник воспроизвел ночное освещение, что усиливает драматический характер общей композиции. Раскрытию содержания и приданию большей эмоциональности произведению во многом способствует точно подобранный архитектурный фон: темница, сложенная из массивных кирпичей, тяжелый арочный свод, толстые прутья решетки.
Четвертая и последняя фреска в «Станце д’Элиодоро», впоследствии получившая название «Встреча Папы Льва I с Аттилой», была выполнена по эскизам Рафаэля его учениками — Джулио Романо и Франческо Пенни (1514–1517).