Модификацию Р-51А использовали в основном в частях 10-й воздушной армии. Это соединение действовало в Юго-Восточной Азии (China-Burma-India Theater). Уже упомянутая 311-я истребительно-бомбардировочная группа достигла состояния боеготовности в сентябре 1943 года. Первой базой группы был аэродром Навади в индийском штате Ассам. Первый боевой вылет состоялся 16 октября 1943 года. В ноябре из Флориды в Индию перебросили несколько учебных частей, в том числе 53-ю и 54-ю истребительные группы. На новом месте обе группы объединили в составе 5138-го временного отряда. В том же месяце «Мустанги» приступили к боевым вылетам над территорией Китая. 26 октября 23-я истребительная группа, сформированная на месте добровольческой группы «Летающие Тигры», получила два звена Р-51А (восемь машин). Эти «Мустанги» совместно с двумя звеньями Р-38 занимались сопровождением бомбардировщиков В-25, атаковавших цели на Формозе. Следом самолеты Р-51А и А-36А получил 1-й авиационный корпус, сформированный на базе 5138-го временного отряда. Соединением командовал полковник Филип Дж. Кочрен. Корпус выполнял специальные задания на Бирманском фронте. К боевым вылетам корпус приступил в марте 1944 года.
Основной центр тяжести боевых действий в Юго-Восточной Азии приходился на северную часть Бирмы. Когда осенью 1942 года японская армия оккупировала почти всю Бирму, союзники оказались отрезанными от Китая. Единственной возможностью доставлять снабжение в Китай было перевозить его по воздуху через Гималаи. Японцы, заняв Бирму, перешли к обороне. В свою очередь союзники запланировали на начало 1944 года наступление. План предусматривал взаимодействие с китайской армией. Союзники собирались овладеть сухопутной дорогой, соединяющую Бирму и Китай. Начавшееся в январе 1944 года шло с переменным успехом. Темп наступления серьезно сдерживался тяжелыми условиями джунглей и неопытностью союзнических частей. Союзники собирались оседлать единственную бирманскую железнодорожную ветку, соединявшую города Мандалай и Миткина с портом Рангун. По этой дороге шел весь поток снабжения японских войск.
Характер операции определил характер задач, поставленных перед авиацией. Главной задачей эскадрилий, оснащенных «Мустангами», была непосредственная поддержка сухопутных частей. Как вспоминал Экс Хилтджен из 530-й истребительной эскадрильи 311-й истребительной группы, примерно 60 % вылетов составляли вылеты по поддержке сухопутных частей, 20 % — вылеты по сопровождению бомбардировщиков и 20 % — вылеты на перехват самолетов противника. В августе 1944 года группа перебазировалась в Китай и получила самолеты Р-51С. С этого времени борьба с самолетами противника стала занимать 90 % времени, а 10 % вылетов приходилось на сопровождение бомбардировщиков. Вылеты на поддержку сухопутных частей практически прекратились. Истребительное прикрытие обеспечивалось не только бомбардировщикам, летевшим бомбить цели на японской территории, но и самолетам, совершающим транспортные рейсы через Гималаи.