Самолеты Р-51В имели очень хорошие характеристики. В январе 1944 года провели испытания серийной машины. При массе 3841 кг самолет развивал максимальную скорость 729 км/ ч на высоте 8778 м, максимальная скороподъемность на высоте 3901 м составляла 19,8 м/с, высоту 6100 самолет набирал за 5,5 мин, практический потолок достигал 13472 м. Три Р-51В-1 передали в экспериментальный центр на аэродроме Эглинфилд с целью определить тактические характеристики самолета. В сравнительных испытаниях также участвовали самолеты P-38J-5, P-39N, P-40N-1 и P-47D-10. В итоговом отчете утверждалось, что ни один из самолетов не имел столь высоких летных качеств, как Р-51В. Преимущество «Мустанга» становилось подавляющим на высотах более 7600 м. Самолеты Р-51В также превосходили всех своих конкурентов в скорости пикирования. Аналогичные результаты получили и англичане из AFDU, которые начали 26 декабря 1943 года испытания нового «Мустанга». Самолет был быстрее, чем «Спитфайр IX» на 30–50 км/ч на всех высотах. Кроме того, «Мустанг» имел больший на 50–75 % радиус действия. Из-за большей нагрузки на крыло «Мустанг» уступал «Спитфайру» в маневренности и скороподъемности. «Мустанг» превосходил «Мессершмитт Bf 109G» по скорости и маневренности на всех высотах. На высотах до 3000 метров Bf 109G превосходил «Мустанг» в скороподъемности, а на высотах более 7600 м преимущество в этой характеристике было на стороне «Мустанга». Более грозным противником был «Фокке-Вульф Fw 190», который лишь немного уступал «Мустангу» в скорости, но заметно превосходил американский истребитель в маневренности.
В ходе серийного выпуска отдельные производственные серии различались между собой некоторыми конструктивными особенностями. Так, уже самолеты Р-51В-1 получили дополнительный бензобак емкостью 332 л, расположенный в фюзеляже. Вместе с подвесными баками это значительно увеличивало радиус действия самолета. Некоторые самолеты серий Р-51 В-1, В-5 и С-1 не получили дополнительного бака, но такой бак всегда можно было установить на самолет силами полевой ремонтной мастерской. Аналогичным образом переоборудовались самолеты серий В-7 и С-3.
Опыт эксплуатации показал необходимость уменьшить емкость бака в фюзеляже до 246 л, поскольку больший бак опасно смещал центр тяжести самолета. Одновременно на штурвале установили груз, который ограничивал резкие движения неопытных пилотов. Начиная с серий Р-51 В-15 и Р-51С-5 на самолеты установили новый двигатель Packard V-1650-7, который был заметно лучше, чем V-1650-3, особенно на малых высотах. В результате самолеты Р-51 получили возможность выступать в роли истребителя сопровождения. К этому времени США располагала десятью воздушными армиями на всех ТВД Второй Мировой войны, в том числе 8-й воздушной армией, совершавшей стратегические бомбардировки территории Рейха. Нехватка истребителей сопровождения вынуждала американцев переоборудовать имеющиеся бомбардировщики В-17 и В-24 в «летающие крейсера». С машин снимали бомбардировочное оборудование, устанавливая вместо него мощное стрелковое вооружение. После того, как в августе 1942 года в налетах поучаствовали двенадцать переоборудованных таким образом самолетов YB-40 (переделанных В-17), выяснилась вся бесперспективность подобного подхода. YB-40, имея слабые пилотажные возможности, проигрывали немецким истребителям и несли даже большие потери, чем обычные стратегические бомбардировщики.