Григорий предался сочинительству. Его первое произведение «О сотворении человека» было завершением проповедей брата о творении. Он развивал в нем христианскую антропологию, преисполненную влияния платоновской физиологии. Мысль его развивается скорее концентрически, нежели логически, отступления следуют одно за другим. Автор увлечен богословским учением о человеке, образе и подобии Божием: «Человек не есть некое чудо подлунного мира, но реальность, несомненно превосходящая все познанное нами, ибо он, единственный из существ, подобен Богу». Григорий замечательно выявляет единство человечества: мера человечности исполнится лишь с тем последним рождением, которое во Христе разрешит полноту человечества.
В 379 г. Григорий участвовал в соборе, задачей которого было сближение Востока и Запада. Ему поручили проверку церквей по берегам Понта Эвксинского. Севастьян, из Армении, просил его остаться у них епископом. Сошлись на том, что у них останется брат его Петр. В 381 г. Григорий вместе с другим Григорием, Богословом, был призван на Константинопольский собор. Это была вершина его жизненного пути. Он произнес вступительную речь. Император назначил его блюстителем ортодоксии во всех епархиях Понта Эвксинского. В этом звании он должен был проверять надежность епископов: смещать ариан и водворять приверженцев Никейского символа.
Именно в эти годы — в точности неизвестно когда — облеченный императорским доверием Григорий возглавлял несколько миссий. Он побывал и в Аравии, и в Иерусалиме. Императорское доверие, однако, не сделало его ни более дипломатичным, ни менее суровым. Столь умеренный в речах, Григорий в письмах резок и язвителен, особенно когда описывает паломничество в Иерусалим: «Безобразий, — пишет он, — здесь куда больше, нежели благочестия. Лучше быть простым отшельником, чем показным паломником».
К этому времени относятся важнейшие догматические сочинения, на которых зиждется его богословский авторитет, да и вообще его слава. «Большой катехизис» — теоретический свод основных истин вероучения, учебник догматики, основанный на трактате Оригена «О началах», однако отнюдь не вслепую ему следующий. Произведение это обнаруживает крепость метафизического мышления Григория Нисского. Примерно в то же время написано и «Житие Макрины», о котором речь уже шла.
Григорий мыслил совершенно самостоятельно и ничуть этого не скрывал, что порою осложняло его отношения с преемником брата. Требовалось немалое смирение, чтобы признать явное превосходство подчиненного; а смирения архиепископу как раз нехватало. Поэтому сплошь и рядом возникали разногласия.
Все это время Григорий был на вершине ораторской славы. Приподнятый слог и риторический блеск его красноречия, чрезмерные на наш сегодняшний вкус, пленяли тогдашний Константинополь. В эти же годы он познакомился с одной из замечательных женщин, св. Олимпиадой, впоследствии она была адресатом многочисленных писем Иоанна Златоуста. К этому же периоду его жизни относится ряд знаменитых надгробных речей, в том числе проповедь на смерть юной царевны Пульхерии с описанием скорби, охватившей императорский двор; возможно, именно она вдохновила классические ламентации Боссюэ. Он же говорил над гробом императрицы Флаксиллы.
Затем его слава померкла перед восходящей звездой юного Иоанна Златоуста — как раз тогда он явился в первом блеске. Григория постепенно забывали, он оказался оттесненным на задний план и был глубоко этим уязвлен, что, разумеется, его не красит.
Освобожденный от многих обязанностей, Григорий углубился во внутреннюю жизнь, обратился к самосовершенствованию и мистическому богословию. Сочетая опыт с размышлением, он достиг в этой области несравненной авторитетности и самобытности. В этот период им написаны замечательные сочинения «Жизнь Моисея» и «О Песни Песней», к ним примыкают толкование на «Отче наш» и трактат «О блаженстве» — шедевры мистического богословия. Развивая в духовном плане заветы брата, он разработал оказавшееся весьма ко времени мистическое учение о монашестве (главным образом, в книге «Об уставе христианском» /De institut christiano/).
К этому времени Григорий достиг, как он сам выразился, «седовласого возраста». Вслед за Оригеном он описывает — в живых образах книг «Жизнь Моисея» и «О Песни Песней» — духовное странствие как непрерывный путь совершенствования и очищения, орошающего душу все новыми приливами благодати. — и так до полного самоотвержения. Он пишет о трех уровнях духовной жизни: просветлении, мгле и тьме, — и от него эти определения перешли к духовным писателям Средних веков. В своем полном самоотречении человек раскрывается Богу, воодушевленный чистой любовью, и становится признан свыше другом Божиим, «в чем для меня и есть свершение жизни». Здесь мыслитель идет рука об руку с мистиком, и умозрение опирается на опыт. Возгласы, которые исторгает его душа, как бы предвещают упоение св. Терезы из Авилы.