Милеску Спафарий принимал активное участие в сношениях молдавских господарей с московским правительством. В 1656 г. в Москву прибыло посольство от молдавского господаря Георгия Стефана с ходатайством о защите молдавского народа от османского угнетения и о принятии Молдавии «под государскую руку». К грамоте молдавского господаря был приложен проект соответствующего соглашения. Весьма вероятно, что этот проект был составлен при участии Милеску Спафария, который находился в близких отношениях с Георгием Стефаном, был его советником и логофетом. Переговоры о принятии Молдавии в русское подданство были успешно завершены, но турецкое правительство, узнав о них, в марте 1658 г. низложило Георгия Стефана, и последний был вынужден покинуть Молдавию.
В 1658 г. новый молдавский господарь, Георгий Гика, по требованию султанского правительства послал Милеску Спафария во главе отряда войск в Трансильванию для участия в подавлении антитурецкого выступления князя Ракоци. Но он уклонился от оказания помощи османским поработителям и вскоре вернулся с войском в Молдавию.
Летописец И. Некулче указывает, что Милеску Спафарий был участником политического заговора против господаря Стефаницы, проводившего протурецкую политику. Однако этот заговор был раскрыт, и Милеску Спафария подвергли унизительному телесному наказанию: ему был «урезан» нос. В связи с этими событиями он был вынужден покинуть Молдавию и переселиться в Валахию (см. 110, 76). Бывший в то время валашским господарем Георгий Гика назначил Милеску Спафария своим политическим представителем (капикихаей) в Константинополе при правительстве Османской империи. Здесь он сблизился с общественнополитическими деятелями (иерусалимским патриархом Досифеем, великим драгоманом Оттоманской Порты Н. Панагиотом и др.), которые боролись за освобождение христианских государств от ига османских захватчиков, выступали против католического влияния на Востоке и являлись сторонниками укрепления дружественных связей Молдавии и других придунайских стран с Россией. В 1664 г. началась война между Турцией и Польшей. Валашский господарь перешел на сторону Польши, выступив против турецкого правительства. В связи с этими событиями Милеску Спафарий в 1664 г. был вынужден покинуть Константинополь и, чтобы избежать преследования со стороны своих политических противников, переселиться в Бранденбург (Берлин), но по требованию польского короля, знавшего, что Милеску Спафарий является сторонником идеи союза Молдавии и Русского государства, курфюрст Бранденбурга объявил Милеску Спафария «персоной нон грата», и тот отправился в Померанию, где тогда в Шеттине жил бывший молдавский господарь Георгий Стефан. Он назначил Милеску Спафария своим доверенным лицом к шведскому королю в Стокгольме. В этот же период (июль 1667 г.) Милеску Спафарий по поручению Георгия Стефана, шведского короля Карла XI и французского посла в Швеции Арно де Помпонна побывал с дипломатической миссией в Париже, где вел переговоры о создании Лиги христианских государств против Османской империи (см. 31).
После продолжительных скитаний по странам Западной Европы Милеску Спафарий в 1668 г. возвращается в Молдавию, откуда вскоре отправляется в Валахию, а затем в Константинополь и Адрианополь.
Между тем в Восточной и Юго-Восточной Европе четко обозначились глубокие политические противоречия, требовавшие своего разрешения. Дело в том, что в результате социальноэкономического развития России в первой половине XVII в. перед ней встала насущная необходимость выйти к Черному и Балтийскому морям, без чего невозможно было расширение внешнеторговых связей страны, в том числе со странами Средиземноморья. Поскольку выход к Черному морю был закрыт Османской империей, перед царской Россией встала задача сперва вытеснить турецких завоевателей из Северного Причерноморья. Отсюда многочисленные и кровопролитные русско-турецкие войны, начавшиеся во второй половине XVII в. и продолжавшиеся свыше двухсот лет. В дальнейшем царское правительство преследовало цель захватить Константинополь и проливы Босфор и Дарданеллы. По своим субъективным целям русско-турецкие войны были агрессивными.