Вавилоняне в то же самое время укрепили свой правый фланг операциями против горцев Верхней Месопотамии, проводя политику «выжженной земли» до самого центра Анатолийского плоскогорья. В 608 и 607 годах Набопаласар с сыном Навуходоносором, возглавлявшие войска, принимали предупредительные меры против вторжения на опустевшее пространство, прежде занятое Ассирией, горных народов — «дотла», как говорит хроника, разграбили и опустошили их земли.
С сентября 607-го по сентябрь 606 года Набопаласар стремился взять Кархемиш, до тех пор остававшийся в руках египетских войск фараона Нехо II, который, несмотря на разгром его ассирийских союзников, не повернул домой. Вавилонскому царю надо было удержать оба берега Евфрата, а затем идти на город; этим движением он угрожал и коммуникациям египтян на широте Халеба. Кархемиш был ключевым пунктом: он контролировал дорогу с анатолийских гор в долину, а главное — там был последний брод; ниже по течению приходилось с повозками, утварью и животными перебираться через реку на келеках. Эти круглые грузовые лодки, сделанные из тростника и кожи, были очень плохо управляемы; люди же плыли поодиночке на надутых мехах, подталкивая барки. Переправа даже в мирное время была неудобна, а если на западном берегу находился враг, становилась очень опасной.
Вавилоняне даже не пытались форсировать реку у самого Кархемиша. Сначала они решили обойти город с севера, овладев городом Кимуху (видимо, нынешний Самсат); он был также расположен на анатолийском Евфрате, примерно в 70 километрах к северо-востоку. Но после четырехмесячной осады египтяне вновь взяли его.
После этого вавилонские войска направили удар на 140 километров южнее: там река была уже очень широка, но зато они находились гораздо ближе к своим базам. Им удалось утвердиться на западной стороне; однако египтяне, спустившись из Кархемиша по восточному берегу, «отбросили» вавилонян и «следовали за ними по пятам». Лаконичный рассказ Вавилонской хроники позволяет предположить, что у Набопаласара уже не было прежней энергии (или прежней удачи). Дальше хроника с предельной простотой сообщает: Навуходоносор «собрал вавилонское войско, и стал во главе его, и пошел на Кархемиш, который на берегу Евфрата, и перешел реку [чтобы напасть на египтян], стоявших в Кархемише <…>. Они дали сражение, и египетское войско пало перед ним; он [победил] его и уничтожил. Вавилонское войско догнало остатки египетского войска, спасшиеся [от разгрома], которые оружие его не смогло победить в округе Хамат, и так их [разбило], что ни один человек не [вернулся] в страну свою». Несмотря на лакуны, смысл рассказа совершенно ясен. О разгроме египтян вавилонянами в Кархемише свидетельствует один маленький (и не вполне достоверный) факт: некий греческий наемник, состоявший на службе у фараона, при поспешном бегстве из города бросил щит.
Действительно, побежденным ничего не оставалось, как только отступить в Хаматскую долину, чтобы попытаться оттуда вернуться в Египет. Последний акт борьбы происходил в чистом поле. К несчастью для отступавших, дорога к югу была очень неудобна для бегства. Воин в латах и шлеме, окруженный товарищами, был неуязвим для атак неприятеля, если твердо стоял лицом к лицу с ним. Даже при поражении, если отход совершался в порядке, потери оставались небольшими. Тогда еще не существовало метательных орудий вроде позднейших онагров, способных поражать ряды противника издалека. Но стоило разорвать строй и рассеять воинов, чтобы каждый из них остался один в беспорядочном бегстве, как в преследование бросались колесницы: малоэффективные против сомкнутых рядов; они без всякой опасности для себя поражали отступавших ударами в спину. Этим и объясняется полное избиение египтян. У них не было командира, который объединил бы их (фараон, вероятно, не присутствовал на поле сражения — иначе бы вавилонский источник на это указал). Они рассеялись на большом ровном пространстве без преград и лесов, с запада запертом горами, с востока — ограниченном горами и пустыней: это было идеальное место для маневра колесниц. На южном направлении порог
Судя по отклику пророка Иеремии, этот разгром получил заметный резонанс по всему региону. Иеремия признал его значение и перспективы: перед наследным принцем теперь остался открытым весь Левант до Синая.