Можно было бы предположить, что эти глубокие социальные сдвиги вызовут резкую реакцию церкви. Но ее внимание было поглощено тонкостями учения, касающимися вопросов троичности Бога и сущности Христа. Некоторые считали, что Спаситель был одной личностью, в которой соединились две природы: божественная и человеческая, этот взгляд в конечном итоге победил. Его основным защитником был Кирилл, являвшийся александрийским патриархом с 412 по 444 г. Преданный и ограниченный сторонник ортодоксии, он проявил рвение на практике, содействуя преследованию иудейской общины в Александрии и организовав жестокое убийство Ипатии, одной из нескольких женщин, украсивших своим присутствием анналы математики. Позднее Кирилл должным образом был канонизирован.
С другой стороны, последователи Нестория, патриарха Константинопольского, склонялись к мнению, что это были две личности Христос-человек и Христос-Сын Божий. У этого взгляда, как мы видели, имелись предшественники - гностики. У несторианского учения были свои сторонники, в основном в Малой Азии и Сирии. Церковь сделала попытку разрубить этот теологический узел, и поэтому в 431 г. был созван Собор в Эфесе. Фракция, принявшая сторону Кирилла, сумела добраться до места Собора первой и решила дело в свою пользу раньше, чем противоположная сторона прибыла в Эфес. С этого времени несторианство было объявлено еретическим. Точка зрения на Иисуса как на одну личность возобладала. После смерти Кирилла синод в Эфесе в 449 г. пошел даже еще дальше и объявил, что Христос был не только одной личностью, но и имел только одну природу божественную. Это учение получило известность под названием "монофизитская ересь". Она была осуждена на Соборе в Халкидоне в 451 г. Если бы Кирилл не умер именно тогда, очень похоже, что вместо того, чтобы стать святым, он бы стал еретиком-монофизитом. Но хотя Вселенские Соборы утверждали нормы ортодоксии, ереси сохранялись, особенно на Востоке. Отчасти благодаря непримиримости ортодоксов и их нетерпимому отношению к еретическим течениям, ислам позднее завербовал так быстро и так много сторонников.
В Италии готские захватчики не разрушили слепо давно сложившиеся общественные отношения. Теодорих вплоть до своей смерти в 526 г. сохранял римскую гражданскую администрацию. Он был терпим и в религиозных вопросах. Сам он был арианином и, казалось, поощрял нехристианские взгляды, которые продолжали сохраняться особенно среди семейств патрициев в Риме. Боэций, неоплатоник, был у Теодориха дипломатом. Император Юстин был человеком более узких взглядов. В 523 г. он объявил арианских еретиков вне закона. Теодорих был в замешательстве от такого поступка, поскольку его итальянские земли были католическими, и его собственной власти было недостаточно, чтобы противостоять императору. Опасаясь заговора среди своих же сторонников, он заключил Боэция в тюрьму и в 524 г. казнил. Теодорих умер в 526 г., Юстин годом позже. Ему наследовал Юстиниан. Именно по поручению последнего были систематизированы римские законы, составлен так называемый Кодекс Юстиниана и знаменитые дигесты. Юстиниан был стойким сторонником ортодоксии. В самом начале своего правления, в 529 г., он приказал закрыть Академию в Афинах, которая была последним оплотом старых традиций, хотя к этому времени преподавание в ней было значительно выхолощено неоплатоническим мистицизмом. При Юстиниане в 532 г. было начато строительство собора Святой Софии в Константинополе. Город оставался центром Византийской империи и церкви до тех пор, пока не был взят турками в 1453 г.
Интерес императора к религии разделяла его супруга, знаменитая Теодора, дама с неопределенным прошлым и в придачу монофизитка. Именно ради нее Юстиниан открыл полемику о Троице. В Халкидоне трое отцов церкви, имевших склонность к несторианству, были объявлены ортодоксами, что вызвало возмущение монофизитов. Юстиниан издал указ, объявив всех трех еретиками, что привело к долго тянувшимся дискуссиям в Восточной церкви. В конце концов он сам впал в ересь, приняв взгляд, что физическое тело Христа нетленно; таков был вывод монофизитов.
При Юстиниане была сделана последняя попытка вырвать западные области из рук варваров и их королей. Италия была отвоевана в 535 г., после чего подвергалась опустошению около восемнадцати лет. Африка тоже была частично отвоевана, но византийское правление в целом оказалось сомнительным благодеянием. Византийская империя оказалась неспособной справиться с задачей восстановления власти Империи в прежних ее пределах, даже при поддержке церкви. Юстиниан умер в 565 г., а тремя годами позднее Италия пострадала от нового варварского нападения. Лангобарды захватили Северную Италию, и эти земли стали называться Ломбардией. В течение двух веков лангобарды сражались с византийцами, которые, под давлением сарацинов с юга, в конечном итоге отступили. Равенна, последний византийский оплот в Италии, была сдана лангобардам в 751 г.