В середине 1850-х годов появилась новая, Республиканская партия, дожившая без переименования до наших дней. В нее вошли фрисойлеры и часть вигов и демократов Севера. Страна с нетерпением ожидала итога президентских выборов в ноябре 1860 г. Демократы выдвинули двух претендентов на этот пост, но победа досталась единому кандидату от республиканцев Аврааму Линкольну (1809–1865). Выходец из бедной семьи в Кентукки, окончивший только школу, Линкольн сумел путем самообразования овладеть юриспруденцией, сдать экзамен на адвоката и выдвинуться в ряды профессиональных политиков. Его карьера протекала в свободном штате Иллинойс, где он бросил вызов Дугласу. В публичных дебатах с ним Линкольн доказывал, что страна не может оставаться наполовину рабовладельческой, наполовину свободной, а вопрос о статусе заселяемых земель должно решить государство. Когда итоги президентских выборов стали известны, это побудило Юг к сецессии — выходу из союза, а Север — к борьбе с мятежниками.
Рабовладельцы зимой-весной 1861 г. создали Конфедерацию Штатов Америки с собственным флагом, конституцией и столицей в г. Ричмонде (Виргиния). В Конфедерацию вошло 11 штатов, и ее президентом стал плантатор из Миссисипи Джефферсон Дэвис (1808–1889).
Конфедераты потребовали, чтобы федеральное правительство вывело свой гарнизон из форта Самтер в Чарлстоне, Южная Каролина, и 12 апреля 1861 г. открыли по нему огонь. Малочисленные защитники форта сдались и спустили флаг США. Так началась самая кровопролитная в американской истории война: потери составили более 620 тыс. убитыми (среди них — 258 тыс. южан) и 1 млн ранеными. Государственно-объединительная задача и решение вопроса о рабстве вначале воспринимались как разобщенные, но ход событий выявил их неразрывную связь друг с другом. Важнейшим достижением Севера в первый месяц войны было сохранение в составе Союза «пограничных» рабовладельческих штатов Мэриленд, Делавэр, Кентукки и Миссури, в которых плантационное рабство было менее развито, чем в штатах Конфедерации. За время войны около 170 тыс. жителей этих штатов воевали за Север и около 86 тыс. — за Юг. Расположенная между рабовладельческими Виргинией и Мэрилендом федеральная столица Вашингтон осталась в руках северян.
Соотношение сил было, безусловно, в пользу Севера. В Конфедерации проживало 29 % населения страны, а по числу белых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет Север (4,6 млн человек) превосходил Юг (1,1 млн человек) более, чем вчетверо. За все время Гражданской войны в вооруженных силах Союза отслужили 2,898 млн человек, а Конфедерации — 1,928 млн. Эти цифры — наглядное свидетельство дефицита живой силы, который испытывал Юг. На Севере производились оружие, боеприпасы и топливо, были развиты сталелитейная и кораблестроительная отрасли. Однако южане полагались на своего рода блицкриг — скорую победоносную кампанию. Офицерский корпус США состоял в основном из южан, вернувшихся с началом войны в свои штаты. Главнокомандующим Юга стал генерал Роберт Ли (1807–1870), который в 1859 г. в звании полковника подавлял бунт Джона Брауна. Конфедерация превратилась в единый сплоченный военный лагерь. На Севере развивалась промышленность, не прекращалась иммиграция, а жизнь гораздо меньше регламентировалась законами военного времени, хотя там находилось немало колеблющихся и сторонников рабовладельцев.
В июне 1861 г. армия южан двинулась на Вашингтон, и сражение на подступах к городу — при Манассасе — чуть не закончилось потерей федеральной столицы. Оборонявшие ее войска и любопытствующая толпа горожан бежали под натиском конфедератов, которых остановил внезапно начавшийся ливень, превративший дороги в болото. Вашингтон стал прифронтовым городом, и вокруг него были срочно возведены укрепления. Далее военные действия приняли затяжной характер, более выгодный северянам, армия которых росла за счет добровольцев и вскоре превысила 600 тыс. человек. Но численное превосходство еще не могло ускорить победу. Согласно плану северян «Анаконда», нужно было разрезать Юг по р. Миссисипи, разрушив сообщение с плодородными юго-западными штатами Теннеси, Луизианой, Арканзасом, Техасом, и блокировать порты. Образовалось два фронта: Потомакский — в штатах, прилегавших к р. Потомак у атлантического побережья, где шли решающие бои, и Западный — в бассейне р. Миссисипи. Контрудары южан не раз обращали в бегство полки главнокомандующего северян генерала Джорджа Макклелана (1826–1885). В октябре 1861 г. его силы потерпели новое поражение невдалеке от столицы США, при Болс-Блаффе.
Совместными действиями флота и сухопутных частей северян под командованием генерала Улисса Гранта (1822–1885) был захвачен Новый Орлеан, а в июле 1863 г. его войска взяли Виксберг в среднем течении Миссисипи. Осада заняла полгода, но территория Конфедерации оказалась разрезанной надвое. Однако армия Макклелана терпела одно поражение за другим, и на помощь ей пришлось перебросить часть войск с Западного фронта.