Микроорганизмы, токсины и эпидемии

HLA-аллели модулируют иммунную реакцию, определяющую форму лепры. На одном полюсе клинического спектра лепры находятся больные с мультибациллярной (multibacillary) лепроматозной лепрой (LL), которые являются иммунологически толерантными к антигенам М. leprae. На другом — больные с туберкулоидной лепрой (ТТ) с малым количеством палочек (paucibacillary), обнаруживающие хорошую клеточно-опосредованную иммунную реакцию. Гуморальный иммунитет присутствует по всему спектру, но, по-видимому, не обеспечивает защиты. Между двумя полюсами находятся больные с промежуточными признаками, как при погранично-лепроматозной, пограничной, и погранично-туберкулоидной формах. Было зарегистрировано увеличение частоты HLA-DR2 и — DQ1 у больных с LL и HLA-DR3 у больных с ТТ. Эти антигены можно еще подразделить на аллели, определенные по их аминокислотным последовательностям. Одна аминокислотная замена может привести к появлению аллелей с различными иммунологическими свойствами. Аллель DRB1 5*01501 больше ассоциировался с больными LL, чем с больными ТТ (р<0,00001). Кроме того, аллели DQB1 5*00601 обнаруживали значительно чаще у больных с LL, чем у контрольных больных (р<0,00001); DQA1 5*00103 чаще встречался в группе с LL, чем в группе с туберкулезной лепрой; и частота DQA1 5*00102 избирательно повышалась у больных с погранично-лепроматозной лепрой. Однако частота аллелей DRB1 5*00701, DQB1 5*00201 и DQA1 5*00201 снижалась у больных LL по сравнению с больными ТТ и контрольными пациентами, а частота DQB1 5*00503 избирательно уменьшалась у больных ТТ, позволяя предположить, что эти аллели могли модулировать иммунную реакцию, которая определяет форму лепры, развивающуюся у каждого больного [Rani R. et al., 1993].

Малярия. Естественная устойчивость к паразитарным болезням носит более сложный характер, чем к бактериальным и вирусным. Известно три вида естественной устойчивости к малярии [Шувалова Е.П., 1973]:

1. Абсолютная устойчивость, например, невосприимчивость обезьян резус к P. vivax.

2. Фазовая устойчивость, относящаяся к определенным стадиям паразита. Тканевые клетки могут быть восприимчивы, а кровь иммунна, как, например, в случае устойчивости обезьяны шимпанзе к P. ovale.

3. Неполная устойчивость, заключающаяся в том, что развиваться могут все стадии паразита, но их размножение ограничено (например, устойчивость у шимпанзе к P. vivax).

Малярийные плазмодии — это первый, ставший известным, фактор отбора, оставивший «генетические шрамы» в отдельных человеческих популяциях.

Роль генетических дефектов гемоглобина в устойчивости к малярии. Duffy-мутация является единственной защитой хозяина против P. vivax, не приводящая к другим серьезным последствиям (Duffy-антиген — рецептор хемокинов; см. табл. 27). Такие гемопоэтические модификации, как талассемия, G6PD-дефицитность и гемоглобин S, препятствуют развитию плазмодия, но у гомозиготных людей они сами становятся причиной развития серьёзных болезней [Lederberg J., 1997].

Наиболее изученным генетическим дефектом гемоглобина, препятствующим развитию малярийного плазмодия, является замена глутамина на валин в шестом положении (бета-цепи гемоглобина; гемоглобин HbS). Указанное замещение серьезно отразилось на функциональных свойствах гемоглобина. HbS в восстановленной форме образует длинные ассоциированные цепи, его растворимость снижается на 50 % по сравнению с растворимостью окисленной формы. Эти особенности гемоглобина определяют укорочение жизни эритроцитов в связи со снижением их толерантности к гемолизу [Бышевский А.Ш., Тарсенов О.А., 1994]. У гомозиготных людей в детском возрасте серповидноклеточная анемия отличается более тяжелым течением и высокой летальностью. Она осложняется калькулезными холециститами, язвами конечностей (в области лодыжек), остеомиелитами, переломами костей, ретинопатией, гематурией, тромбозами сосудов головного мозга и другими тяжелыми клиническими симптомами. Однако у гетерозигот болезнь проявляется в менее тяжелой форме, но при этом люди с HbS формой гемоглобина не заболевают малярией. Даже трудно себе представить цену, уплаченную человеческими популяциями в эндемичных по малярии регионах Африки «демону Дарвина», за частоту аллеля серповидноклеточности в 20 % (рис. 53).