Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Точный механизм, благодаря которому ВИЧ проникает в клетку посредством CXCR4 и CCR5, и роль рецептора CD4 в этом механизме, неизвестны. Предполагается, что пенетрация вируса осуществляется посредством взаимодействия VЗ-петли и других участков его наружного оболочечного белка gp120 и внеклеточных доменов CCR5- и ССR2b-рецепторов, и может включать многоэтапное взаимодействие с CD4 и другими клеточными поверхностными компонентами. Хемокины могут блокировать проникновение вируса посредством блокирования рецептора, снижения его афинности или ингибирования последующих этапов процесса пенетрации [Oravecz Т. et al., 1996].

Делеция в 32 bp образуется в участке повторяющегося мотива гена CCR5. В результате сдвигается рамка считывания в кодирующей рецепторный белок нуклеотидной последовательности, и синтезируемая дефектная форма рецептора утрачивает три из 7 трансмембранных доменов, 2 из 3 наружных петель и внутриклеточный сигнальный домен [McNicholl J. et al., 1997] (рис. 50, 51 и 52).

^{Рис. 50. Предполагаемая структура и аминокислотная последовательность мутантной формы рецептора CCR5. Мутантный белок утрачивает, по крайней мере, три трансмембранных сегмента CCR5 из 7 трансмембранных доменов, 2 из 3 наружных петель и внутриклеточный сигнальный домен — в результате ВИЧ не может «узнать» клетку-мишень [McNicholl J. еt al., 1997].}

^{Рис. 51. Хемокиновые рецепторы и клеточный тропизм к ВИЧ. На схеме показаны три типа клеток — пассированные Т-клеточные линии (Т1), моноцит/макрофаг (М) и циркулирующие Т-клетки (Т). Т-клеточные линии экспрессируют CXCR4, но не CCR5; макрофаги и циркулирующие в периферической крови Т-клетки экспрессируют оба рецептора, хотя количество CXCR4 у них меньше чем на макрофагах. М-тропность у ВИЧ вызвана способностью белковых структур его оболочки связываться с CCR5 и проникать в оба типа макрофагов, а также в циркулирующие в крови Т-клетки. Т-тропный ВИЧ преимущественно связывается с CXCR4 и проникает в Т-клетки или Т-клеточные линии. После связывания с рецепторами хемокинов и рецептором CD4, вирус сплавляется с клеточной мембраной. Клетки с 32 bр делецией в гене CCR5 не экспрессируют кодируемый им белок и, хотя М-тропный ВИЧ может связываться с CD4, он не может проникнуть в клетку. Если клетки экспрессируют CXCR4, они могут быть инфицированы Т-тропным вирусом [McNicholl J. еt al., 1997].}

^{Рис. 52. Участок CCR5 гена и аминокислотная последовательность с делецией в 32 bр. Повышенную частоту встречаемости 32 bр делеций гена CCR5 в человеческой популяции, можно рассматривать как своеобразный генетический шрам, оставленный прошлыми эпидемиями СПИДа. Интересно, что африканцы, которые непосредственно контактируют с природным резервуаром возбудителя СПИДа среди африканских приматов, оказывается, менее знакомы с ним, чем европейцы. Рисунок J. McNicholl и соавт., 1997.}

Является ли резистентность к ВИЧ у людей, гомозиготных по мутации в рецепторе CCR5, абсолютной? К сожалению, нет.