Папской иностранной политикой в эти годы фактически руководил Франческо Гвиччардини, знаменитый историк, который самым энергичным образом действовал на папу, добиваясь разрыва с Испанией. Он считал вполне осуществимым разгром Испании, конечно, при поддержке других держав. Все складывалось счастливо для проектируемого им союза между Римом, Венецией, Флоренцией, швейцарцами, Францией и Англией. Папа постепенно давал себя убедить. С самого начала 1526 года Гвиччардини перебрался из Болоньи в Рим и фактически сосредоточил в своих руках все сложные переговоры о новой лиге. Когда 26 мая договор о лиге был подписан в Коньяке, во Франции, Климент назначил его своим наместником во всей Церковной области и при войске (luogotenente). A 18 мая во Флоренции были назначены пять прокураторов по укреплениям, которые избрали канцлером и проведитором своей коллегии Макиавелли.
Но Климент испортил все дело своими колебаниями, нежеланием жертвовать общеитальянскому делу династическими медичейскими интересами, скаредностью, тупостью, боязнью доверить войска лиги хорошим полководцам: во главе союзной армии, действовавшей в Италии против испанцев, были поставлены два бездарнейших генерала: Франческо Марна делла Ровере, герцог Урбинский, испортивший так много крови Микельанджело, и граф Рангоне. Главнокомандующий войсками Карла V, герцог Бурбонский, искусными маневрами опередил противников и быстро двинулся на Рим.
Войска лиги, не торопясь, шли сзади армии Бурбона, а папа, беззащитный, дрожал от страха, сидя в Ватикане. 7 мая 1527 года Рим был взят одним ударом, и начался многодневный, неторопливый его разгром. Полководцам лиги оставалось любоваться красивым заревом пожара Вечного города. Климент заперся в Замке св. Ангела, а Бенвенуто Челлини, ставший Главным папским пушкарем, ядрами отгонял от стен крепости осмелевших пьяных ландскнехтов. Гвиччардини истощил все силы убеждения, доказывая всем, что атака на занятых грабежом ландскнехтов обещает верный успех, — красноречие его пропало даром. Генералы не двинулись. Флоренция при вести о римской катастрофе восстала и прогнала Медичи еще раз. Еще раз воскресла республика.
Революция во Флоренции заставила Климента очень быстро сменить вехи своей политики.
Папа спешно помирился с Испанией. Рим для него был владением временным, не передаваемым по наследству, Флоренция — родовой вотчиной. Ему нужно было, пока он был жив, сокрушить республику и передать Флоренцию в руки своей родни, прочно утвердить в ней медичейскую династию. Это была основная цель. Чтобы добиться ее, Климент готов был пойти на все. И так как для покорения Флоренции необходима была военная помощь Испании, папа согласился на все условия испанского короли Карла Габсбурга, который был одновременно и королем германским. Союз Испании, Германии и Папы против Флоренции при нейтралитете Франции и Венеции решал дело. У Флоренции не могло хватить ни людей, ни денег, чтобы успешно сопротивляться при таком огромном неравенстве сил.
Однако, когда военные действия начались и в течение семи месяцев город сопротивлялся, не слабея и не падая духом, по Италии стало распространяться чувство тревожного удивления. Франческо Гвиччардини писал в своих «Заметках»: «Флорентийцы держатся против неприятеля уже семь месяцев, в то время как никто не думал, что они способны продержаться семь дней».
Когда во Флоренции стало известно, что папа не только помирился с императором, но и заключил с ним союз, — это был договор в Барселоне 29 июня 1529 года, — флорентийские граждане поняли, что предстоит борьба не на жизнь, а на смерть. И сейчас же начали готовиться. Защита Флоренции стала одной из прекраснейших страниц истории Италии.
Самое замечательное в этой эпопее то, что во время осады в городе царил неугасимый энтузиазм. Люди были заражены каким-то особенным настроением. Сознание необходимости защищать республику, драться с контрреволюцией до конца, жертвуя всем, объединяло все население Флоренции за исключением богачей-паллесков и папско-медичейских шпионов, которых было сколько угодно по церквам и монастырям. Старое купеческое гнездо, жившее по законам двойной бухгалтерии, поклонявшееся золотому тельцу усерднее, чем Мадонне Импрунетта, вдруг забыло о правилах сбережения. Теперь никому ничего не было жалко. Роскошные виллы под стенами города, которые могли служить прикрытием врагу, были без сожаления снесены, и сами хозяева работали над их разрушением с особенным усердием. Тенистые рощи, пышные сады, холеные виноградники падали под ударами кирки и топора. Никого не страшили голод и лишения. В апреле 1530 года вышел приказ, обязывавший граждан сдать по твердой цене продовольственным органам все имеющиеся запасы зерна свыше одного мешка (3 стайа) у каждого. Никто не роптал, все несли. Конина и ослятина к этому времени сделались роскошью. Ловили кошек и крыс. К концу осады все население питалось ржаным хлебом и водой, причем чистый хлеб получали одни солдаты. Остальные пекли хлеб из отрубей.