В Италии Ван Дейк встречался с влиятельными, передовыми или просто известными людьми того времени. Они заказывали ему свои портреты, и художник с удовольствием писал их. Имена некоторых людей того времени известны сегодня только благодаря тому, что их запечатлел Ван Дейк. Так, он исполнил портреты купца и судовладельца Лукаса ван Уффельна (Метрополитен-музей, Нью-Йорк), принца Эммануила Филиберта Савойского (1624, Картинная галерея Далвичского колледжа, Лондон), парные портреты маркиза А. Дж. Бриньоле-Сале и его жены Паолины Адорно (галерея палаццо Россо, Генуя) и т. д.
А. Ван Дейк. «Джордж Гейдж, разглядывающий статуэтку», ок. 1623, Национальная галерея, Лондон
Сохранилось множество рисунков Ван Дейка, выполненных им в Италии. На одном из них изображена художница Софонисба Ангиссола. Мастер познакомился с ней в Палермо, где она жила. Ангиссола была талантливой портретисткой и писала придворных Филиппа II, когда бывала в Мадриде. К тому моменту, когда с ней познакомился Ван Дейк, ей было 96 лет.
В 1627 году Ван Дейк вернулся в Антверпен известным художником, поэтому заказы не заставили себя долго ждать. Одним из первых заказчиков стала эрцгерцогиня Изабелла, пожелавшая иметь свой портрет. Незадолго до этого умер ее муж, эрцгерцог Альберт, и герцогиня вступила в орден францисканцев. Такой и изобразил ее Ван Дейк — в одежде нищенствующих клариссинок (ок. 1628, Художественно-исторический музей, Вена). Примерно к этому же времени относится и очередной автопортрет художника (1627, Эрмитаж, Санкт-Петербург).
Через три года после возвращения из Италии Ван Дейк был назначен придворным живописцем эрцгерцогини Изабеллы и стал писать портреты сановников ее двора. Первым ему позировал Хендрик ван дер Берг (ок. 1628, Прадо, Мадрид). Также мастер исполнил «Конный портрет Франсиско де Монкада, маркиза Айтона» (ок. 1630, Лувр, Париж), «Портрет Марии Луизы де Тассис» (между 1627–1632, галерея Лихтенштейн, Вена) и др.
Ван Дейк писал не только портреты. На протяжении всей своей жизни он оставался глубоко религиозным человеком, что помогло ему создать множество удачных полотен на религиозные сюжеты. Таковы работы «Побиение камнями св. Стефана» (ок. 1623, Национальное попечение, Теттон-парк, Чешир), «Видение блаженного Августина» (1628, Аугустейнеркерк, Антверпен), «Богоматерь и младенец Иисус со св. Розалией, Петром и Павлом» (1629, Художественно-исторический музей, Вена) и др.
В 1631 году Ван Дейк побывал в Гааге и написал портреты Гюйгенса, принцев Карла Людвига и Руперта (оба — 1631–1632, Художественно-исторический музей, Вена) и сыновей сестры Карла I Елизаветы Богемской, жившей в Гааге в изгнании. Это была не первая поездка мастера в Гаагу, и впоследствии он побывал там еще несколько раз. Во время одной из поездок и произошел эпизод в мастерской Хальса. В 1631 году французская королева Мария Медичи бежала из Франции и несколько месяцев жила во Фландрии у эрцгерцогини Изабеллы. В это время Рубенс и написал свою знаменитую серию полотен, посвященных ее жизни. Мария Медичи посетила мастерскую Ван Дейка и осмотрела богатую коллекцию его картин. Собственностью Ван Дейка являлось 17 картин Тициана, а также две картины Тинторетто, три — Антониса Мора, три — принадлежавшие Бассано и др.
Французская королева согласилась позировать художнику, и он начал работу. До наших дней сохранилось несколько ее портретов в полный рост, поколенных и поясных. Лучшим считается портрет королевы, сидящей в кресле и держащей в руках корону. На заднем плане виднеются башни Антверпена («Мария Медичи», 1631, Музей изящных искусств, Бордо).