Льстя Медичи, герцог Миланский хотел понравиться Франции. Но в то же самое время он оказывал покровительство герцогине Иоланде Савойской, которая в политике следовала за герцогом Бургундским. Лоренцо знал о двуличии Сфорцы, но нуждался в его поддержке не меньше, чем в поддержке Франции. Сразу же после визита Галеаццо Марии он отправил своего брата Джулиано в Ломбардию и стал, как обещал еще при жизни отца, крестным, когда в семействе герцога появился второй сын, а потом дочь. По любому поводу Лоренцо дарил ему роскошные подарки.
Союз с Миланом был небескорыстным. В 1471 году Лоренцо попытался, было использовать его, чтобы получить для себя Пьомбино. Однако это вызвало возмущение короля Неаполя. В 1470 году король Фердинанд перешел от тайной враждебности к Медичи к явному противостоянию, и такой замысел конкурента вызывал у него неприятие. Поэтому Лоренцо, не отказываясь от дружбы со Сфорцой, был вынужден поддерживать отношения и с новой союзницей Неаполя — Венецией. В 1472 году он отправил туда с визитом своего брата Джулиано. Эта миссия была не просто дипломатической: ее целью являлось решение экономических вопросов, а возможно, и переговоры о женитьбе на какой-либо знатной венецианке.
В разгар торговой войны за монополию на квасцы Медичи всячески старались укрепить свое положение на мировом рынке. Напомним: в тот год именно благодаря соглашению Лоренцо с папой и неаполитанским королем решилась судьба Вольтерры.
Поиски прибыли были путеводной нитью политики в Италии. С изменением интересов менялись и политические союзы: в конце 1473 года Неаполь порвал с Венецией, в ноябре 1474 года возникла лига Милана, Флоренции и Неаполя, в начале 1475 года Неаполь заключил союз с папой. В это бурное время Святой престол вовсе не был посредником и миротворцем. В итальянских делах его обладатели вели себя не как главы Вселенской церкви, а как мирские государи.
25 августа 1471 года папу Павла II сменил священнослужитель из Савоны Франческо делла Ровере, взявший имя Сикста IV. От нового папы Лоренцо ожидал многого: подтверждения монополии на квасцы и привилегий папского банкира, а также кардинальской шапки для своего «дражайшего и любезнейшего» брата Джулиано. Лоренцо видел в этом двойную выгоду: возвышение своего дома и устранение возможного соперника. Поэтому он решил отправиться 23 сентября вместе с пятью именитыми флорентийцами на поклон к святейшему. Сикст принял его ласково и подарил античные мраморные бюсты Августа и Агриппы. Кроме того, Лоренцо приобрел еще много произведений искусства, драгоценный кубок резного камня, камеи и медали из сокровищницы Павла II, которую его преемник решил распродать. Именно тогда Медичи осмотрел римские руины под руководством прославленного Альберти. Но если для его личного образования и его коллекции этот визит прошел плодотворно, то никаких гарантий на будущее он не дал.
Сикст IV сразу же после избрания решил окружить себя близкими родственниками, а курию составить из соотечественников — генуэзцев. 16 декабря 1471 года при первом производстве в кардиналы сан получили два папских племянника: Пьетро Риарио и Джулиано делла Ровере (будущий Юлий II). Ходатайства за Джулиано Медичи, с которыми еще прежде обращались Джованни Торнабуони и Джентиле Бекки, не принесли результата, хотя при Сиксте IV состоялось восемь кардинальских производств и появились тридцать четыре новых кардинала. Папа, несомненно, не доверял Медичи, хотя и не враждовал с ними: как известно, в 1472 году он помог Лоренцо подавить восстание в Вольтерре. Правда, он сделал это ради сохранения монополии на квасцы.
В отношениях с Неаполитанским королевством Святой престол руководствовался теми же соображениями. Племянника папы по имени Леонардо, мирянина, получившего пост префекта города Рима, женили на незаконной дочери короля, в приданое за которой дали город Сора. Взамен святейший освободил Фердинанда от дани, которую тот должен был выплачивать Риму за свое королевство.
С этого времени союз папы с Неаполем стал известен всей Италии. Когда другая незаконная дочь Фердинанда, Леонора, направляясь в Феррару на свою свадьбу с герцогом Эрколе д'Эсте, проезжала через Рим, праздники в ее честь длились несколько дней. Кардинал Риарио закатил у себя во дворце близ церкви Санти-Апостоли такой щедрый пир, что гости, насытившись изысканными яствами, стали кидать их из окна толпе, собравшейся на площади. После этого Риарио, которого дядя поставил патриархом Константинопольским, архиепископом Флорентийским и папским легатом всей Италии, отправился в путешествие. Он посетил Флоренцию, Болонью, Феррару, Милан и Венецию. Повсюду его встречали государи, придворные и поэты. Повсюду он желал вкусить наслаждений. Это его сгубило. Он умер 5 января 1474 года, двадцати восьми лет от роду, как говорили, от венерической болезни, которой заразился в Венеции.