Дальнейший ход спора определяется участием в деле Римского епископа, епископов восточных и императора. К папе Целестину Несторий писал дважды или трижды еще в 429 г., прося у него разъяснений, за что осуждены искавшие на Востоке защиты пелагиане (Целестий, Юлиан и другие), и сообщая о своей борьбе с арианством и аполлинарианством. Папе этот запрос не мог понравиться. Кирилл, со своей стороны, весной 430 г. отправил Целестину в переводе на латинский язык составленные им к этому времени «Пять книг против богохульств Нестория» и, излагая историю обнаружения ереси, спрашивал мнения папы, не следует ли прервать общение с Несторием и известить о том, в случае такого решения Римского престола, епископов македонских и восточных. В ответ на это послание на Римском соборе в августе 430 г. постановлено было отлучить Нестория от церковного общения, если он не принесет раскаяния в течение 10 дней со времени получения им уведомления об этом. Письмо папы об этом решении самому Несторию и константинопольскому клиру, Иоанну Антиохийскому и Ювеналию Иерусалимскому должен был сообщить Кирилл (от 11 августа). Последний, получив ответ папы, созвал (в ноябре) собор в Александрии и от имени собора вместе с папским письмом отправил Несторию послание с 12 анафематизмами против ереси, от которой тот должен был отречься ( , 30 ноября). Несторий получил его 7 декабря и в проповеди 13 числа заявил, что он не боится надвигающегося теперь и на него «египетского гонения», какому некогда подвергались Мелетий и Флавиан, Нектарий и Иоанн. На анафематизмы Кирилла он ответил своими антианафематизмами.
Убежденный сам в правоте своих воззрений, Несторий нашел поддержку в восточных епископах, принадлежавших к тому же антиохийскому направлению и видевших у него разве лишь преувеличения и неточности в терминологии, но не еретическое заблуждение. Иоанн Антиохийский, получив послание Кирилла и Целестина, убеждал Нестория от имени и других восточных епископов сделать уступку относительно слова «». Но когда сделались известны анафематизмы Кирилла, даже Иоанн не находил возможным согласиться с ними (послание Фирму о трех анафематизмах). Андрею Самосатскому поручено было восточными составить опровержение против них. Особое сочинение против них, в более резком тоне, писал также Феодорит Киррский.
Но Нестория ободряло не одно только сочувствие ему восточных. На его стороне стояла в то время и светская власть. Попытка Кирилла разъяснить неправомыслие Нестория в особых обширных трактатах, адресованных на имя императора, сестры его Пульхерии и супруги Евдокии, имело следствием на первых порах лишь выговор Кириллу за произведенное в Церквах «смятение» и за обращение ко двору: дело должно быть решено на соборе, куда и Кирилл должен прибыть с другими в то время, какое будет указано. Собора желал и сам Несторий. Указ о соборе был издан 19 ноября и разослан митрополитам. Митрополиты должны были явиться, каждый с немногими епископами своего округа, в Ефес ко дню Пятидесятницы следующего года (7 июня). Особое приглашение послано было блаж. Августину, но он, как оказалось, умер еще до издания указа (22 августа). Такое же приглашение получил Акакий Веррийский. Для наблюдения за внешним порядком на соборе назначен был комит Кандидиан. Другой сановник, Ириней, прибыл на собор с Несторием по собственной инициативе.
Ефесский собор 431 г.