После сокрушительного поражения Дарий решился на переговоры и предложил Александру огромный выкуп за своих близких. Александр в ответ предложил ему покориться. Здесь уже окончательно проявляется стремление Александра к мировому господству, его нежелание останавливаться у какого-то промежуточного рубежа. Затем Александр поставил себе задачу уничтожить господство Персии на море, которое ей удавалось поддерживать благодаря большому финикийскому флоту. Александр со своей армией не стал преследовать Дария, а двинулся на юг вдоль побережья Средиземного моря, покоряя финикийские города. Серьезное сопротивление оказал только Тир, находящийся на острове. Однако после девятимесячной осады он был взят и разрушен.
После взятия Газы Александр в 332 г. до н. э. вступил в Египет. Египет незадолго до этого вновь попал под господство персов после недолгого периода независимости. Поэтому египтяне встретили Александра как освободителя, и сатрап Египта без боя покорился новому завоевателю. За время своего пребывания в Египте он основывает недалеко от дельты Нила на берегу Средиземного моря новую столицу страны Александрию, которой было суждено блестящее будущее. Египетские жрецы возложили на него в Мемфисе двойную корону египетских фараонов, а оракул Амона в оазисе Сива провозгласил Александра богом. Хотя македонские цари и вели свое происхождение от Геракла, в Македонии, а тем более в Греции не было распространено представление о божественности царей. Александр в данном случае порывает с эллинской традицией, поворачиваясь лицом к Востоку. Это начинает вызывать недовольство в его окружении. Македонские аристократы считали царя первым среди равных, но не признавали какое-то особое происхождение македонских царей.
Весной 331 г. до н. э. Александр отправляется из Египта на восток, для решительной схватки с Дарием. В том же году в Северной Месопотамии у местечка Гавгамелы произошло решающее сражение. За счет подкреплений из Македонии и Греции армия Александра к тому времени увеличилась и составляла, очевидно, около 80 тысяч человек, но все равно она по численности уступала персидской. Дарий использовал все резервы, его ударной силой были индийские боевые слоны и серпоносные колесницы, наводившие ужас на врагов. Эта битва была самой упорной из всех, и исход ее долгое время был неясен. Дисциплинированное грекомакедонское войско расступилось в нужный момент, и серпоносные колесницы не нанесли ему заметного ущерба. Слоны были обращены вспять и внесли сумятицу в ряды персов. Александр рвался к Дарию, чтобы лично сразиться с ним, но это ему не удалось: Дарий не выдержал натиска и бежал.
После этого разгрома ни о каком организованном сопротивлении со стороны персов не могло быть и речи. Персидская держава рухнула, и ее столицы стали одна за другой сдаваться на милость победителя. В Вавилоне Александр был признан «царем четырех стран света» (этот город Александр впоследствии и избрал своей резиденцией); в Экбатанах и Сузах он также не встретил сопротивления. Из Суз им была возвращена в Афины знаменитая скульптурная группа тираноубийц, которая была вывезена с афинского акрополя еще в 480 г. до н. э. по распоряжению царя Ксеркса. Этим символическим актом Александр стремился продемонстрировать свое уважение к Афинам и подчеркнуть провозглашенную цель своего похода — месть персам за поруганные греческие святыни.
Только Персеполь, центр заселенной персами Персиды, оказал сопротивление. В результате Персеполь был разграблен и сожжен. Сам Дарий был захвачен одним из сатрапов, Бессом, и казнен им по приближении македонян. Александр устроил ему пышные похороны, стремясь подчеркнуть, что он является подлинным наследником Ахеменидов. Александру покорился весь Иран и, после упорного сопротивления, значительная часть Средней Азии. Однако Александр был неудержим: в греческой мифологии существовало предание о походе бога Диониса в Индию. Если это было возможно для Диониса, то почему это невозможно для Александра? По представлениям греков того времени Индия была сказочно богатой страной. Александр заключает союз с одним из раджей (царей) северо-востока Индии и в битве с войском другого раджи — Пора — ему снова сопутствует успех. Казалось бы, можно двигаться дальше. Но войско устало. В индийском походе Александра сопровождало уже около 120 тысяч воинов, и воины-македоняне, «старая гвардия», прошедшая с Александром полмира, отказались идти вперед. Индия — огромная страна, они не знали, что их ожидает впереди, не видели цели в дальнейших завоеваниях. Александру пришлось смириться с этим, и он скрепя сердце отдал приказ о возвращении. На том месте, где он остановился, на берегу реки Биас, которую греки называли Гифасис, были воздвигнуты двенадцать алтарей в честь двенадцати олимпийских богов.