Лаборатория химических историй. От электрона до молекулярных машин

Перед тем как присоединиться к белку, который следует разрушить, убиквитин активируется с помощью специального фермента (биологического катализатора) – именно на этой стадии требуется затрата дополнительной энергии, которую поставляет упомянутый ранее АТФ. Так было найдено объяснение факту, с которого, собственно говоря, и началось изучение всего этого механизма.

Результаты проведенных исследований позволили понять некоторые неразгаданные ранее особенности развития живых организмов. Например, растения в цветке содержат как отцовские клетки (пыльцу), так и материнские (расположенные в пестике цветка). Поскольку они находятся рядом, то, казалось бы, самоопыление неизбежно, что должно приводить к генетическому вырождению и вымиранию вида. Оказалось, что убиквитин помечает белки собственной пыльцы, что приводит к их уничтожению, а пыльца, попавшая в цветок в результате перекрестного опыления, убиквитином не затрагивается.

В процессе деления клетки ее ДНК удваиваются, и все это время специальный белок, словно шнур, удерживает рядом друг с другом удваивающуюся пару. После того как произошло удвоение, молекулы ДНК должны разойтись, следовательно, белок, удерживающий их вместе, должен быть уничтожен, иначе процесс дальнейшего развития остановится. В этот момент в дело вступает убиквитин, ответственный за удаление ненужных белков.

Схема некоторых биохимических процессов напоминает работу устройств с взаимотормозящими противовесами. В иммунных клетках организма присутствует белок, который включает действие иммунной системы, уничтожающей проникший в клетку вирус. В нормальном состоянии действие этого белка заторможено другим белком – ингибитором (замедлителем). Если в клетку попадает вирус, то включается убиквитин, который начинает метить белок-ингибитор. Уничтожение ингибитора ведет к тому, что вступает в действие заторможенный ранее белок, запускающий иммунную систему, и в результате вирус уничтожается.

Изученный убиквитиновый механизм открывает новые перспективы в борьбе с различными заболеваниями. Образование злокачественных опухолей или ослабление иммунной системы клетки так или иначе связаны с нарушением убиквитиновой защиты клетки от нежелательных белков. Процессы ненормального или неправильного расщепления белков приводят ко многим заболеваниям (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера), некоторым онкологическим заболеваниям и запускают процессы старения организма. Изученный механизм убиквитиновой защиты открывает возможность поиска различных воздействий на процесс – чтобы запускать его в нужную сторону. Очевидно, затормозить действие убиквитина можно, например снизив содержание АТФ, дающего необходимую для его работы энергию. По существу, это использование эффекта, с открытия которого и началась вся работа. Возможны и другие способы воздействия на процесс. В настоящее время ведутся интенсивные разработки различных лекарственных препаратов, основанные на понимании механизма убиквитиновой защиты. В 2004 г. в США было начато производство первого такого препарата – антиракового средства Velcade. Другое реализованное применение – создание надежного теста на бесплодие у мужчин, использующего анализ присутствия убиквитина.

Об авторах работы

Исследования Аарона Чехановера, Аврама Гершко и Ирвина Роуза в 2004 г. были отмечены Нобелевской премией. История химии не стоит на месте, она пишется и в наши дни, а потому рассказ об убиквитиновой защите будет неполным, если не привести некоторые биографические сведения об авторах этой замечательной работы.

Ирвин (Эрни) Роуз (1926–2015) родился 16 июля 1926 г. в Бруклине – одном из районов Нью-Йорка. Его мать была уроженкой Венгрии, а семейство отца происходило из Одессы. Среди родственников, занимавшихся юриспруденцией или предпринимательством, не было никого, кто мог бы посоветовать Ирвину Роузу заняться научной работой, и выбор будущей профессии он сделал самостоятельно. Образование Роуз получил в Вашингтонском колледже, после чего проходил военную службу в американском флоте радиотехником – его служба совпала с окончанием Второй мировой войны. В 1948 г. он получил степень бакалавра в Чикагском университете, там же в 1952 г. защитил диссертацию по биохимии. С 1954 по 1963 г. работал в Йельской военно-медицинской школе, где изучал различные ферментативные реакции. В эти годы Роуз впервые обнаружил, что расщепление внутриклеточных белков протекает с поглощением энергии – и это наблюдение определило всю его последующую работу, в которой было изучено действие убиквитина. Основную часть работы, отмеченной Нобелевской премией, он выполнил в онкологическом центре Пенсильванского университета, куда неоднократно приглашал для совместной работы двух соавторов премированного исследования – Гершко и Чехановера. В результате четырехлетнего сотрудничества ученые сформулировали основные принципы функционирования убиквитиновой системы. Последним местом работы Роуза стал Калифорнийский университет в Ирвайне.