В науке, по мнению Ломоносова, теория и практика неразрывно связаны. Уже в одной из своих первых работ — «Элементы математической химии» — Ломоносов утверждает: «Истинный химик должен быть теоретиком и практиком». В этой работе Ломоносов называет химию наукой, а не искусством, какой она еще считалась и фактически была в те времена. Ломоносов в противоположность этому общепринятому взгляду на химию высказывает твердое убеждение, что «занимающиеся одной практикой — не истинные химики». «Истинный химик, — говорит Ломоносов,— ...должен быть также и философом».
В основе химических явлений, по Ломоносову, лежит движение частиц — «корпускул». Поэтому, «кто хочет глубже постигнуть химические истины», тот должен «изучать механику». «А так как знание механики предполагает знание чистой математики, то стремящийся к ближайшему изучению химии должен быть сведущ в математике». Так при самом зарождении химической науки Ломоносов, сам только начинавший свой научный путь, ясно понял, что химическая теория должна строиться на законах механики и математики. Современная теоретическая химия основывается на квантовой механике, для понимания которой нужно глубокое знание математики, и тем самым воочию подтверждает правоту учения Ломоносова.
6 сентября 1751 г. Ломоносов вновь высказал свои идеи об основаниях химической науки в своем знаменитом «Слове о пользе химии», произнесенном на публичном собрании Академии наук. Это слово Ломоносов произнес, будучи академиком, организатором первой в России химической лаборатории, лектором первого в мире курса физической химии. Здесь Ломоносов вновь подчеркнул, что для успеха химической науки «требуется весьма искусный химик и глубокий математик в одном человеке». «Химия руками, математика очами физическими по справедливости назваться может».
Ломоносов в своем «Слове» раскрывает важную роль в общественном прогрессе химии, физики и металлургии. Он указывает на большое практическое значение химии. «Широко распростирает химия руки свои в дела человеческие!» — восклицает Ломоносов. Вместе с тем он лишен ограниченности специалиста и предостерегает слушателей, чтобы они не думали, что он якобы «всечеловеческой жизни благополучие» видит в одной химии. «Имеет каждая наука равное участие в блаженстве нашем», — указывает Ломоносов.
Ломоносов является одним из основателей научной химии, глубоко понимавшим ее задачи и назначение. Он первым заговорил о физической химии как науке, объясняющей химические явления на основе законов физики и использующей физический эксперимент в исследовании этих явлений. Тем самым он опередил свою эпоху более чем на сто лет. Практическую часть химии, то, что относится «к наукам экономическим, фармации, металлургии, стекольному делу и т. д.», Ломоносов предлагает отнести «в особый курс технической химии», опять-таки опередив свое время.
В химических работах Ломоносова важную роль играет атомистика, которая служит краеугольным камнем его научного мышления. Ломоносов является одним из основателей механической теории теплоты и кинетической теории газов. В своих работах на эту тему он сводит теплоту и упругость газов к движениям «нечувствительных частиц».
Как химик-практик, Ломоносов не мог еще отказаться от флогистона, но, как физик-теоретик, он категорически выступил против концепции теплорода, считая ее рецидивом аристотелевского «элементарного огня». Заметим, что автор кислородной теории горения Лавуазье еще считал теплород (calorique) одним из химических элементов. В физике концепция теплорода господствовала целое столетие после опубликования классической работы Ломоносова «Размышления о причине теплоты и холода» (опубликована в 1750 г. на латинском языке в «Новых Комментариях»).
В научной системе Ломоносова важное место занимает «всеобщий закон» сохранения. Впервые он формулирует его в письме к Леонарду Эйлеру от 5 июля 1748 г. Здесь он пишет: «Но все встречающиеся в природе изменения происходят так, что если к чему-либо нечто прибавилось, то это отнимается у чего-то другого. Так, сколько материи прибавляется к какому-либо телу, столько же теряется у другого, сколько часов я затрачиваю на сон, столько же отнимаю от бодрствования, и т. д. Так как это всеобщий закон природы, то он распространяется и на правила движения: тело, которое своим толчком возбуждает другое к движению, столько же теряет от своего движения, сколько сообщает другому, им двинутому».
Печатная публикация закона последовала через 12 лет, в 1760 г., в диссертации «Рассуждение о твердости и жидкости тел». Здесь в русском переводе конец читается так: «Сей всеобщий естественный закон простирается и в самые правила движения; ибо тело, движущее своею силою другое, столько же оные у себя теряет, сколько сообщает другому, которое от него движение получает». Это, по-видимому, первая в истории физики формулировка закона «сохранения силы». До введения Ранкиным термина «энергия» закон сохранения энергии именовался законом сохранения силы. У Ломоносова он является частным случаем всеобщего закона сохранения.