В 1940 году Курчатов, опираясь на проведенные научные исследования и эксперименты, пришел к выводу о возможности осуществления на созданной в СССР научной базе цепной ядерной реакции, то есть решения в Советском Союзе проблемы получения и использования атомной энергии. Подготовленный план осуществления этой грандиозной научно и практически значимой задачи он направил в Академию наук и правительство СССР. К 1941 году советская наука оказалась готовой к развертыванию практических работ по освоению атомной энергии. Однако начавшаяся Великая Отечественная война вынудила руководство страны приостановить работы в этой области. Предвидя неизбежность возобновления отложенных работ по атомному проекту, учитель Курчатова академик Иоффе пророчески заявил тогда, что руководство всем этим делом следует поручить Курчатову, как лучшему знатоку вопроса и выдающемуся организатору.
Нападение фашистской Германии на Советский Союз вызвало у профессора Курчатова искреннее стремление встать с оружием в руках в ряды защитников родины, но талант ученого был востребован, реализован, а затем и высоко оценен по его прямому предназначению. С частью сотрудников лаборатории ЛФТИ он присоединился к группе А. П. Александрова, занимавшейся проблемой противоминной защиты военных кораблей. За оперативное и эффективное решение этой важной государственной задачи в области военно-морского дела Курчатов был удостоен Сталинской премии 1-й степени, награжден орденом Трудового Красного Знамени и представлен к награждению медалью «За оборону Севастополя».
В 1942 году Курчатов внес большой вклад в решение и такой крупной научной проблемы военно-прикладного характера, как усиление броневой защиты боевой техники. Возглавляемая им лаборатория ЛФТИ успешно справилась с выполнением исследований, связанных с усилением защиты танков, самолетных баков, а также пехоты на поле боя. Был доведен до степени промышленного внедрения метод, позволявший с помощью специального навесного оборудования значительно усилить броню танка без увеличения ее толщины и веса боевой машины. Эта работа Курчатова и коллектива «броневой» лаборатории ЛФТИ была представлена к награждению Сталинской премией.
В 1942 году, еще до официального назначения научным руководителем атомного проекта, Курчатов занял одно из центральных мест в разработке и проведении в жизнь серии важнейших государственно-правовых актов, определивших стратегическую линию, темпы и направления выполнения сложнейшей задачи глобального исторического значения — создания отечественного атомного и термоядерного оружия. С октября 1942 года Государственный Комитет Обороны (ГКО) привлекает его к подготовке материалов, необходимых для принятия правительственных решений по этой проблеме.
Курчатов не был инициатором создания советского атомного оружия. Идея зародилась в ГКО страны в тяжелейшем военном 1942 году под влиянием достоверных сведений о развернутых в Германии, США и Великобритании работах по созданию атомной бомбы. Свое участие в этом деле Курчатов воспринял как вынужденную необходимость, диктуемую сложнейшей международной обстановкой, стремлением обеспечить безопасность своей родины в будущем. Приступая к работе, он, как и ряд других видных отечественных физиков, полагал, что освоение атомной энергии потребует колоссальных государственных средств и ресурсов, которых в разрушенной войной стране крайне мало. Но, в отличие от некоторых своих старших коллег, он выразил моральную готовность взять на себя ответственность за создание атомного щита государства, будучи убежден, что защита отечества является высшим долгом гражданина. Данные разведки о работах на Западе укрепили его уверенность в правильном выборе — согласиться возглавить работы по созданию атомного оружия. Сравнение результатов отечественных и зарубежных исследований позволило Курчатову сделать вывод, что полученные разведкой сведения позволят существенно сократить сроки достижения поставленной цели.