Убийство Цезаря, как громом, поразило Клеопатру; рухнули все её надежды, если в двадцать пять лет допустимо отчаиваться. Цезарь умер; ничто более не удерживало её в Риме, тем более что она не чувствовала там себя в безопасности, особенно во время кровавых дней ряда убийств. Она начала приготовления к отъезду.
Но так как Антоний пытался представить Октавии маленького Цезариона как наследника Цезаря, то Клеопатра осталась в Риме до середины апреля. Когда царица окончательно убедилась, что намерение это не осуществится, она поторопилась покинуть Рим.
Хотя Клеопатра беспрепятственно прибыла в Александрию, но начавшаяся междоусобная война между цезарианцами и республиканцами делала её положение трудным, а царство непрочным. Будучи союзницей Рима, она не могла держаться нейтралитета, так как победители, к какой бы партии они не принадлежали, наказали бы её за присоединение Египта к Империи.
С одной стороны, она была принята в Риме лучше всего сторонниками Цезаря, и Антоний, хотя и из политики, а не из дружбы, действовал в пользу её сына.
С другой стороны, триумвиры были хозяевами на западе, а их противники на востоке Империи, тем самым угрожая непосредственно Египту.
В начале военных действий, Кассий, занимавший Сирию с восемью легионами, просил Клеопатру прислать ему подкрепление. Почти одновременно с такой же просьбой обратился и один из подчинённых Антония, Долабелла, осаждённый в Лаодикии.
Кассий был почти победитель, Долабелла — в очень плохом положении. Осторожность требовала принять сторону первого. Клеопатра тем не менее осталась верна своему негласному союзу с цезарианцами. Четыре римских легиона — из них два, оставленные Цезарем, и два, вновь сформированные из боязни солдат Габиния — были расквартированы в Александрии. Клеопатра приказала этим легионам отправиться в Лаодикию.
Но посланный к Долабелле Аллиений, который принял командование над этими войсками, придя в Сирию, оказался окружённым армией Кассия. Или из малодушия, или из-за преднамеренной измены Аллиений присоединился со своими легионами к армии Кассия. И лишь египетская эскадра прибыла по назначению в Лаодикию к подчинённому Антония.
Почти одновременно с уходом легионов, именно в 43 году, умер скоропостижно молодой царь Птоломей, что послужило поводом для обвинения Клеопатры в отравлении царя. Однако это маловероятно.
Возможно, что повод этому слуху дали опасения Клеопатры, находившейся без надёжной защиты войск, мятежа с целью лишить её трона или вообще дворцового заговора в пользу её брата. Она отлично помнила, как шесть лет назад подобные события благоприятствовали другому её брату, а она чудом избежала смертельной опасности.
Так или иначе, но со смертью Птоломея XIII царица приобщила к трону своего младшего сына, Птоломея-Цезариона, которому в это время исполнилось четыре года.
На Кипре бросила якорь египетская эскадра.
Кассий отдал приказание её командиру, Сарапиону, присоединиться к флоту республики. Сарапион исполнил приказание, не донеся об этом Клеопатре. Однако Кассий не удовольствовался 4 легионами и эскадрой, полученной от Клеопатры, хотя и помимо её воли, и стал просить новой помощи и людьми, и судами.
Клеопатра, боявшаяся вторжения в Египет и будучи не в силах его отразить, так как она осталась и без войск, и без флота, медлила с решительным ответом. Она лишь сообщила Кассию, что, к сожалению, она не в состоянии ему помочь: Египет разорён голодом и чумой.
Голод действительно был вследствие недостаточного разлива Нила, но Египет не был этим разорён; поэтому Клеопатра, отвязавшись от просьб Кассия, поспешно снаряжала новый флот для помощи триумвирам.
Кассий, конечно, не поверил дипломатическому ответу Клеопатры и немедленно решил овладеть Египтом. Он уже приготовился к походу, как Брут, находившийся под угрозой армии Антония, отозвал его в Македонию.
Клеопатра послала тогда свой флот в помощь цезарианцам, но по дороге флот этот был рассеян и почти целиком уничтожен бурей; вообще в течение этой войны неудачи преследовали Клеопатру. Желая помочь триумвирам, она, напротив, снабжала подкреплениями республиканцев, причём последние, зная, что это делается против её желания, собирались отомстить ей.
Сражение при Филиппах избавило Клеопатру от угроз со стороны республиканцев, но не избавило от страха перед триумвирами за то, что она их будто бы покинула.
Одержав победу над Брутом, Антоний объехал Грецию и Малую Азию, собирая подати; везде он был принят, как владыка. Города и цари соперничали в лести, оказывая ему всевозможные почести, подносили подарки, лишь бы только он им простил помощь, оказанную добровольно или насильно побеждённым.
В Афинах, Мегаре, Ефесе, Магнезии, Тарсе его настигали не только посольства, но и цари навещали его лично. Чтобы сохранить своему царству квазиавтономию, маленькие цари торопились получить от всемогущего триумвира, так сказать, пожалование поместьем.
Одна лишь Клеопатра, или из царственной гордости, или по женскому соображению, оставалась в Египте и не посылала посольства...